未来百年世界大构想:基因疗法照进现实


50年后,基因疗法的成功将从根本上改变医学,人类在医疗上的支出将会锐减,很多人都会健康而长寿。

翻译 褚波

时间:2063年。

你走进一家诊所,护士从你身上取了点儿唾液、血液或胎儿细胞(prenatal cell)作样品,然后放入一枚微芯片中进行检测。微芯片只有这页纸上的一个字那么大,被装在一部手持设备上。微芯片发出的各色荧光表示,在你的DNA里,存在着一些基因序列,它们会导致,或者影响某些单基因疾病——这样的疾病有1200多种。幸运的是,监管部门已经批准了一种疗法,用来对付所有这些疾病——它就是基因疗法。

基因疗法的具体机制是,利用一种病毒天生就有的“生物机器”,将健康的基因载入细胞核内,替换掉导致疾病的突变基因。这种想法其实早已有之,1953年DNA双螺旋结构被发现后不久,就有科学家提出了这种设想。只是,在通往最终目标的道路上,却布满了荆棘。初期的一些尝试最多只能算偶有成功,更多的是失败。1999年,一位18岁的年轻病人在接受基因疗法时死亡:这位病人患有一种代谢疾病,而这种疾病又引发了一种致命的免疫反应;当科学家利用一种病毒,实施基因疗法时,结果这种病毒却在病人肝脏的免疫细胞中引发了一种免疫反应。也是在1999年,两个婴儿接受了以逆转录病毒为载体的基因疗法,用以治疗一种遗传性免疫缺陷,结果逆转录病毒携带的基因最后变成了致癌基因,使这两个婴儿患上了白血病。

这些挫折让基因疗法陷入困境,科学家也为应该以何种病毒为载体,才能安全地把治疗性基因转入细胞而争论不休。

一个艰难的开头之后,基因疗法触底反弹,实现了里程碑式的突破。2012年,欧盟委员会批准了首个基因疗法,用于治疗脂蛋白酯酶缺乏症(患有这种疾病的人通常无法消化脂肪)。

两年后的2014年,美国食品及药品管理局(FDA)接连批准了3种基因疗法,分别用于治疗遗传性失明(利伯氏先天性黑内障,leber’s congenital amaurosis)、一种免疫缺陷(腺苷脱胺酸缺乏症,adenosine deaminase deficiency)、一种影响脑部健康的遗传疾病(肾上腺脑白质营养不良,adrenoleukodystrophy)。这些疾病尽管罕见,但相对容易锁定药物作用目标。

这些药物得到上市批准,肯定了腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)是可以作为基因载体的。实际上,大部分人的细胞都携带有这类病毒,这就意味着,我们的免疫系统可以容忍它们,对它们“视而不见”。相反,尽管逆转录病毒经过改造,会在人体内“自杀”,但仍会导致癌症,就像1999年那两个婴儿的遭遇一样。至于慢病毒,虽然曾经获得过FDA的批准,但并未得到广泛使用,因为病人不愿意医生给自己注射HIV(HIV是慢病毒的一种),尽管这些HIV已经去除了导致艾滋病的基因。

2016年,针对B型血友病的基因疗法的问世,证明了这种技术的经济价值:基因疗法是一次性的,仅需30 000美元,而传统疗法,也就是注射凝血因子,是终身性的,多年下来的总花费最终可能高达两千万美元。

我们能够控制人体对病毒载体的免疫反应,就意味着最大的技术障碍已经克服:注射到病人体内的“药物包”不仅能提供替代基因,也能在一定程度上促进人体对癌细胞和病原体感染的免疫反应,还能减弱人体对病毒载体的某些排斥反应。

现在,基因疗法的大门终于敞开了:由于视网膜是与免疫系统隔开的,因此针对100多种失明症状的基因疗法首先进入临床;2019年,10多名患有极为罕见的巨轴索神经病(giant axonal neuropathy)的儿童成为“先驱者”,接受了针对脊髓的基因疗法;接下来是脊髓损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(俗称渐冻症)和脊髓性肌萎缩,纷纷为基因疗法所攻克。另外,通过静脉注射,携带着治疗性基因的腺相关病毒可以穿越血脑屏障,阻止帕金森病等脑部疾病的发生,治疗此类疾病再也不用像21世纪初那样,要在头部“打洞”了。

随着时间流逝,科学家会逐渐认识到,对于有些疾病,最好的治疗方法不一定是替换基因。就拿囊性纤维化(cystic fibrosis)来说,利用药物,清理一些结构有误的蛋白可能更好一些,因为在肺部和呼吸道中,根本没有可以接受基因治疗的细胞。还有杜氏肌萎缩(duchenne muscular dystrophy),在小孩的身体中,重新激活“沉默”的基因,要比向每个肌肉细胞传送治疗性基因更容易一些。

基因疗法的不断成功,只会给这类技术开拓更大的施展空间。到21世纪中期,新的疗法将不止针对罕见的单基因疾病,还可治疗更常见的、与遗传和环境因素都有关的疾病,比如精神疾病、糖尿病以及大部分心脏病。

到2060年,人类在基因测试(结合遗传干预),预测未来健康风险上,将达到前所有为的准确度,产生极大的社会意义。当疾病还在萌芽阶段就可以把它们消灭时,人类在医疗上的支出将会锐减,很多人都会健康而长寿。

本文作者

里奇·路易斯是遗传学博士,最近出版了《永远健康:基因疗法与拯救它的孩子》(the forever fix: gene therapy and the Boy Who Saved it)。此外,她还出版基本遗传学教材。

分享到