生物药中的“王牌”:抗体类药物投资还有这些热点


生物药中的“王牌”:抗体类药物投资还有这些热点

文丨玛丽莲西米露

8月31日,西南证券发布了《立足全球、展望国内的生物药行业投资指南》,深入浅出的介绍和分析了生物药行业特点和市场概况,对其中“王牌”细分行业——抗体药以及目前发展最快、最适合国内市场的细分领域——生物me-too药、生物类似药、CAR-T细胞疗法等做了详尽描述和分析。现整理形成上中下三篇报道,此篇为中篇。(上篇请戳:霸榜全球销售前十,年增长近30%:未来十年最具投资价值的医药细分市场已经出现

生物药的“王牌”——崛起中的抗体类药物

抗体类药物靶向性强、疗效好、副作用小,是未来最重要的细分市场。近年来抗体类药物获批数量显著增加、市场占有率节节攀升,表明抗体药的时代已经到来。

从审批角度看:1986-2016年的30年间,共有145个治疗性生物大分子药获FDA批准上市,其中抗体药最多,共71种,占比49%,数量上占有绝对优势。特别是在2014-2016年的3年间有24种单抗获批上市,占全部获批生物药的77%,甚至2016年所有获批上市的生物大分子药均是抗体药。

从市场规模看:单抗药物的销售额从1997的3.1亿美元增长到2015年的916亿美元,2011-2015年的5年间仍保持着平均11.5%的年复合增长率,增长势头仍然很猛。2016年全球销量前10的药物中有6种为抗体类药物,充分展现了市场对抗体类药物的认可。

从市场格局看:抗体类药物的市场集中度很高,罗氏和强生是抗体药公司当之无愧的龙头,两者合计拥有全世界31%的抗体药。市场份额排名前四的罗氏、艾伯维、强生、安进合计占有了60.5%的市场份额。罗氏、艾伯维、强生、安进、百时美施贵宝、辉瑞、诺华和默克八大巨头占据抗体类药物市场近76%的份额。随着梯瓦和葛兰素史克在哮喘领域、礼来和默沙东在抗菌抗体领域的新抗体药物获批,抗体类药物市场将更加多样化,市场规模将进一步扩容,同时竞争或将更加激烈。

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单克隆抗体

抗体药家族成员多,主要为单克隆抗体,其他还包括抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体、Fc融合蛋白、抗体片段、多克隆抗体等。

单克隆抗体(以下简称单抗)药物是抗体类药物中最重要的一类。按照人源化程度的不同,单抗药物可以分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗:

鼠源单抗:为早期的单抗药物,由于其为异源蛋白,因此在人体中具有免疫原性,易引发人体的抗鼠单抗免疫反应。综合来看,因鼠源单抗副作用大、半衰期短且药效较差,迄今为止,FDA仅仅批准过3个鼠源单抗。

嵌合单抗:为了提高抗体的人源化程度,人们开发了嵌合抗体技术生产嵌合抗体。嵌合抗体是指用人抗体的恒定区取代小鼠的恒定区,保留鼠抗体的可变区序列,形成人鼠嵌合的抗体。嵌合抗体相比鼠单抗,免疫原性大幅下降,因此副作用降低,半衰期加长,但是由于嵌合抗体仍保留了30%左右的鼠源序列,还是会引起一定程度的免疫反应。

人源化单抗:为了进一步降低抗体的鼠源性,人们又开发了重构抗体技术生产重构人源化抗体。重构抗体就是互补决定区(CDR)移植技术,即将鼠抗体的CDR移植到人抗体的骨架区,这样制备得到的抗体人源化程度可达90%以上,称为人源化抗体。

全人源化单抗:全人源化单抗是100%人源性抗体,它是用于人类疾病治疗的理想抗体,目前它主要通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备。

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单抗热门靶点——PD-1/PD-L1、CTAL-4

目前,在已经批准上市的抗体药物中仅有27个靶点。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20和PD-1/PD-L1等5个热门靶点合计占据了72%的市场份额,堪称靶点五大金刚。近年来,免疫检测点阻断剂成为免疫疗法中最前沿的技术之一,因此以PD-1/PD-L1和CTAL-4为靶点的免疫检查点也备受关注。

PD-1/PD-L1

PD-1(programmed death1),即程序性死亡受体,是CD28超家族中的成员,CTLA4和ICOS同为该家族成员。PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白,以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。

PD-1有两个配体,PD-L1和PD-L2,PD-L1比PD-L2表达更为广泛,主要在造血和非造血细胞中,由促炎症细胞因子诱导表达在肿瘤的微环境中,肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会降低TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。

2014年7月,百时美施贵宝公司的PD-1单抗药物Opdivo在日本获批上市销售,用于治疗晚期黑色素瘤,这是全球第一个抗PD-1的上市药物,该药物于同年12月在美国获批上市。

目前Opdivo已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR转移性结肠癌患者的治疗。

2015-2016年Opdivo的销售额分别为9.82亿美元、37.74亿美元,增长率为284.3%。2017年一季度销售数据显示,Opdivo同比增长60.1%,预计Opdivo今年销售额将会逼近50亿美金。

CTLA-4

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4),表达于活化的CD4+和CD8+T细胞的跨膜受体,是一种白细胞分化抗原,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有同源性,结合相同配体B7-1/B7-2。CTLA-4能平衡CD28介导的信号,防止淋巴细胞过渡激活。

第一个被批准的检验点抑制剂是百时美施贵宝的CTLA-4单抗Yervoy(伊匹单抗),2011年获批治疗转移/不可切除黑色素瘤,2015年10月扩大适应症用于治疗黑色素瘤,与Opdivo联合用药可以显著提高客观缓解率,延长无进展生存期。该药2017年一季度销售额约为3.3亿美元。

高技术壁垒,成本与质量控制核心

生物药研发生产主要包括药物发现、临床前研究、临床试验和商业化生产等阶段。整个流程下来平均需要消耗9.5-15年的时间,其时间成本、人力物力的投入都是巨大的。

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壁垒1:发现与制备

转基因小鼠平台Vs噬菌体展示技术

以最为火热的抗体药为例,目前人源抗体的制备主要包括两项技术:转基因小鼠技术和噬菌体展示技术。

转基因小鼠平台

随着单克隆抗体杂交瘤技术的建立,人们在鼠源抗体的基础上逐渐开发出了更具人源亲和性的全人源抗体,转基因小鼠就是生产全人源抗体的一个重要平台。截至2015年12月底,FDA已批准上市12种通过转基因小鼠平台技术开发的全人源单抗。

转基因小鼠在人源抗体药物的研发上具有自身优势,转入小鼠的人免疫球蛋白基因在小鼠的免疫系统中可进行天然抗体的选择机制和成熟机制,使得产生的抗体具备成为药物的天然优势,但是其研发投入大、周期长,也带来一定的局限性。

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噬菌体展示技术

噬菌体展示技术是制备人源抗体、小分子抗体和其它各类抗体的另一重要平台。该技术是应用最广泛的体外抗体筛选技术,具有快捷、准确、不受氨基酸位点限制、库容量大等特点,能够模拟天然表位的结构和功能,免疫源性好,生产成本相对低廉,但是该技术仍存在一定的不足之处,容易受到密码子表达偏好性、转化效率、阳性克隆等影响。

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壁垒2:生物药的表达基础——细胞株的构建

目前,体外重组蛋白的生产主要包括两大系统:原核细胞蛋白表达和真核细胞蛋白表达。不同的表达系统所生产的蛋白在活性和应用方法方面均有所不同。

原核表达系统主要包括大肠杆菌表达系统、乳酸球菌表达系统、芽孢杆菌表达系统这三类。真核细胞表达系统主要包括酵母表达系统、昆虫细胞表达系统、哺乳动物细胞表达系统这三类。目前,哺乳动物细胞表达已成为生物药生产特别是抗体药生产最重要的技术。

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壁垒3:生物药的生产

生物制品生产工艺的开发过程一般需要经历工程细胞库的构建、摇瓶工艺开发、小试工艺开发、中试放大、生产纯化和制剂等步骤。细胞库通常是三级管理,即原始细胞库(PCB)、主细胞库(MCB)和工作细胞库,其中MCB和WCB需要检定合格后并分别于GMP环境下存放。

另外,根据生物制剂的属性特点不同,会采用不同的哺乳动物细胞进行生产,其中BHK21、CHO细胞等传代细胞系已证明具有致瘤性,可不必做致瘤性检测;而Vero细胞因其在一定代次内无致瘤性,则必须做致瘤性检测。

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生物药的生产工艺主要包括流加式培养和连续式培养

1、流加式培养(fed-batch,又称为“补料分批培养”)

流加培养是当前重组蛋白生产的主流培养模式。流加式操作主要是根据细胞对营养物质的不断消耗和需求,连续或半连续的流加浓缩营养物,使细胞持续高密度的生长,提高单位反应器体积内目的蛋白产量,从而达到高效生产的目的。流加培养工艺的关键技术主要包括细胞代谢的调控、培养基的优化设计、流加策略的选择及优化。

目前国际上主流抗体药物的生产工艺为流加培养,建造规模已达万升级。流加培养工艺操作相对简便,可重复性强,较连续灌注模式减少了较多的操作环节,降低了污染的机会,有利于产品批次间的稳定性和过程成本的控制。但流加培养模式最大的缺点是产能受限于发酵罐的尺寸,为了提高产能只有建造更大的发酵罐。

2、连续式/灌注式细胞培养

灌流式培养是把细胞和培养基一起加入反应器后,在细胞增长和产物形成过程中,不断地将部分培养基取出,同时又连续不断地灌注新的培养基。在灌注培养中,细胞保留在反应器系统中,收获培养液的同时不断地加入新鲜的培养基。

灌注培养的主要优点是使用更小的设备表达更多产物和有效改善产品质量,同时补料营养成分连续加入,有害代谢产物得以及时去除,细胞在生长过程中能够长时间维持高密度培养和存活率,表达产物具备高度一致性。

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当反应体系内表达的是易降解或者半衰期很短的产品时,灌注的优势尤为明显。培养环境的优化、体系的精确稳定控制、细胞培养基的开发以及微膜过滤细胞截留设备的发展也进一步推动了连续灌注工艺的发展。缺点是产物稀释与收获液体积大。

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