“国家千人专家”赵永新:站在中国土地上走向世界,做真正成功的ADC药物


中国正在经历的最大的“海归潮”中,“国家千人专家”赵永新是洄游群体中的一员。

2013年,在年近半百的年龄,赵永新放弃美国知名药物公司资深科学家身份,回国创业,试图挑战主流,做真正成功的ADC抗癌药。

经过5年跋涉,赵永新和他的伙伴们迎来收获的季节:多禧生物的代表药物DX126-262已完成所有临床前试验,刚刚进行申报中国临床批件。

“站在中国土地上走向世界”,赵永新的梦想正在照进现实。

近日,在杭州医药港,中自科技园一座红色砖瓦研发小楼内,医药时间(medicine_today)采访了赵永新博士。他专业、专注的态度,低调踏实的作风给我留下了深刻的印象。

多禧四剑客

赵永新和他的团队被媒体戏称为“老年团”。

也难怪,赵永新今年已54岁,周晓迈博士和谢洪生博士年龄已过花甲,后加入的杨庆良博士也已四十。

但你可别小瞧这个“老年团”,他们一位是“国家千人”计划专家,两位是“浙江省千人计划”专家,而且知识结构高度互补,专业背景涵盖了小分子药物、单克隆抗体、智能链接以及生产工艺、药理药代等每一个研发领域,能充分协同合作,更曾参与了轰动全球的Kadcyla(T-DM1)的研发、临床及上市的全过程。这样的团队组成在国内初创型制药企业亦属少见。

回国创业,让赵永新最引以为傲的也正是他的团队。“我和周博士、谢博士回国前都在美国最著名的ADC(抗体-小分子药物共轭体)研发公司ImmunoGen工作,属于研发上下游的关系,之前我们在工作中就一直有密切的合作。”

ImmunoGen公司1977年开始做ADC药物,1981年纳斯达克上市,SeattleGenetics的技术创始人以及Genentech目前的ADC部门主管均来自ImmunoGen。从技术起源上来说,目前大部分在研ADC药物采用的几乎都是ImmunoGen和SeattleGenetics的技术,主要是通过技术授权协议获得。赵永新在ImmunoGen工作的时候就曾参与了同12家大型制药公司在ADC方面的合作和技术转让,包括葛兰素史克、强生、罗氏、勃林格殷格翰、诺华、礼来、拜耳、安进、武田、百健艾迪、Biotest等。

但药物研发从来就不是一条平坦之路,“在ImmunoGen工作12年,经过我的手就有24个项目失败,中间出现这样那样的问题,工艺不稳定、杂质问题、毒性过高、治疗窗口、临床入驻标准等等。”但从另一个角度来讲,这些失败的经验正是赵永新回国创业的宝贵财富。

促使赵永新有回国打算的,不是因为项目的失败,而是公司内部的争斗。“当时公司分三派,因药物设计理念的不同,我们一派时时被打压,工作无法正常开展,这也是我回国的重要原因。我的几位创业伙伴也是由于这个原因。”

要不回国去,带着自己多年研究的经验和技术,在中国生产出最具性价比的抗癌靶向药物吧?

几个并肩作战十几年的老伙伴一拍即合。

最初回国时,赵永新团队共有 5 位博士,后来1人因为某些原因离开,目前4人都在医药行业摸爬滚打超过20年,有丰富的专业知识和制药经验。2013年他们创立杭州多禧生物科技有限公司,正式开启创业之路。

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多禧生物科学家团队,左起依次为:周晓迈、赵永新、杨庆良、谢洪生

“奋斗40年,一夜之间被中国人超越”

有如此完美的核心团队,但创业的艰辛仍远超赵永新的预期。

从科学家到企业家,从科研部的头到一家公司的掌门人,转变是巨大的,也是痛苦的。赵永新说,创业这几年,每天只能睡 5 个小时,置身于繁杂的行政管理事务和具体科研问题的解决,有时身心俱疲,但他从来没想过放弃。

多禧生物继承又突破了ImmunoGen的ADC药物开发,“我们的核心在于全新的设计理念。”

对于ADC,赵永新做了一个通俗的解释。

ADC即抗体-小分子药物共轭体,俗称“新型生物导弹”,它科学地结合了单克隆抗体对癌细胞高度特异的选择性,智能键的定点释放、和细胞毒性化合物的强大杀伤力,被公认为是二十一世纪人类与恶性肿瘤斗争伟大成就。

其原理是抗体(大分子)通过特殊的链接体连接着若干个小分子细胞毒性化合物。抗体就如同一艘船,携带着若干个导弹在人体血液的河流中循环。一旦遇到肿瘤细胞,由于抗体对肿瘤细胞表面特异分子的亲和作用,抗体-药物共轭体将附着在癌细胞上,随后很快通过细胞的内吞作用进入癌细胞内。这时智能化的链接体在细胞内切断,共轭体中释放出小分子细胞毒性化合物(导弹),杀死癌细胞。正常细胞表面没有那种特异分子,因而不被共轭体识别和伤害。

传统ADC的设计更强调药物活性,药物释放以后,在身体里保持尽量长的时间反复杀肿瘤细胞,这不可避免会造成正常细胞和组织的损伤。

“这是我们不愿意看到的事情,我们强调病人能长期用药、频繁用药,药物进入人体发挥药效后必须快速清除、快速降解、快速代谢,以降低药物的毒性。我们更强调药物的安全性。”

赵永新团队花了5年时间解决“低毒”的问题,他们在药物设计上加入了特定的水解酶、蛋白酶作用位点,促进药物快速降解以降低毒性。

这种理念正在逐步被行业内认可。赵永新提到,2017年他去美国参加全球抗体工程会议时,在主题报告中介绍了这一理念,引起很大的关注,“我之前的同事遗憾的表示,他们奋斗40年的事情,一夜之间被中国人超越了。”言语间,赵永新非常自豪。

挑战主流,做真正成功的ADC抗癌药

五年磨一剑,多禧就是要做出接近完美的ADC药物。

目前全球共批准5个ADC药物,表现最出色的就是Kadcyla(T-DM1),Kadcyla是基因泰克(Genentech)和ImmunoGen联合开发的产品,于2013年获批上市,用于治疗HER-2阳性晚期(转移)乳腺癌患者。2017年销售额超过10亿美元,赵永新团队参与了Kadcyla的研发和临床上市的全过程。

但在赵永新看来,Kadcyla(T-DM1)远不是一款完美的药,它的毒性大,治疗窗口有限,只能作为二线用药而非一线用药。

回国后,赵永新团队采取的策略就是对标Kadcyla,设计出全新而且更好的ADC药物,DX126-262由此诞生。

DX126-262采用全新的人源化抗体、全新的链接体、全新的小分子药物,多禧具有完全自主知识产权,适应症包括乳腺癌、胃癌、部分肺癌、卵巢癌、膀胱癌。

对比Kadcyla,DX126-262做了很多的改进。

“我们全新设计的链接体能在体内缓慢释放,亲水性特别强,而且保证尽快代谢。采用的小分子Tubulysin药物是目前抑制微管蛋白高活性分子抗耐药性特别好的分子。为了优于Kadcyla,我们扔掉了上百个设计和合成的小分子。活性等于或低于Kadcyla小分子以及治疗窗口不如Kadcyla的都不要,最后选择的几个小分子,活性和治疗窗口都远远高于Kadcyla。而且在保留活性的同时还能在体内降解。”赵永新介绍,在抗体链接位点方面,DX126-262已经实现特定区域的半胱氨酸与任意分子链接,药物的均一性大幅提高。另外,药物的生产工艺更加简单,便于工人操作,成本更低而且环保,能够适应大批量工业化生产。

从目前的安评实验结果来看,DX126-262的治疗窗口和疗效都明显优于传统ADC药物,同时毒副作用也小很多。试验结果显示,受试对象(小鼠)对DX126-262的最大耐受剂量(maximumtolerated dose,MTD)是400mg/kg(Kadcyla为60mg/kg),动物模型最低有效剂量(Minimum Effect Dose,MED)为1.5mg~2mg/kg(Kadcyla为3~4mg/kg);大鼠上DX126-262的最大耐受剂量为200 mg/Kg是 (Kadcyla为46mg/kg)的5倍多,DX126-262在猴子上的最高非毒性剂量(HNSTD≥30 mg/Kg)是(Kadcyla为10 mg/kg)的3倍多。

“Kadcyla的人体最大耐受剂量和用于治疗量均是3.6mg/kg,治疗窗口极其有限,无法让病人长期用药,此药物无法走得更远。和Kadcyla比较,我们将DX126-262的最大耐受剂量提高了6倍多,同时又降低了最低有效剂量,相比Kadcyla的治疗窗口大幅提高,肝脏毒性可以降低很多,药物代谢92%随尿液排出。”

“ADC药物在肿瘤市场定会占有一席之地”

凭借在专业领域上的不断突破,如今,杭州多禧生物在国际上已小有名气。“全球有ADC药物研发的大药企都知道在中国杭州有一个DAC Biotech(多禧英文简称)。”

过去5年,多禧独立开发出5大类(微管蛋白抑制剂, DNA小沟槽抑制剂,DNA烷基化,RNA聚合酶抑制剂和DNA亲和力抑制剂类)三十多个小分子药物,五十几个新智能化链接体(包括定点定位链接技术),确定了24个癌细胞靶抗原(计划研发其中的11大类,24个靶向癌症药物),并申报了21个PCT(世界知识产权专利),多个专利已在全球超50个国家授权。

目前,多禧有6个项目在同时推进,第一个药物DX126-262已在申报临床批件,第二个药物在做安评,第三个药物开始做动物实验,明年上半年开始做安评。“未来三年之内多禧至少有4个药物上临床。” 赵永新相信,两年后的多禧一定让行业刮目相看。

不过,很多人也有一个疑问,要说当下最热的肿瘤治疗手段,无疑是肿瘤免疫疗法。相比之下,ADC药物已没有之前那么热,未来的肿瘤市场,还会有ADC药物的一席之地吗?

对此,赵永新非常肯定地表示,ADC药物在未来的肿瘤市场上一定会占有重要位置。

在他看来,肿瘤免疫疗法取得巨大成绩的同时,它的缺陷亦非常明显。比如,PD-1/PD-L1的有效人群响应率平均只有20%,另有近80%的患者无法获益,而且必须联合用药。CAR-T疗法目前也局限于血液肿瘤中。

“我认为当下免疫疗法过热,这是中国药企的通病,看到国外有些不错的临床数据,就一窝蜂的跟进,但往往不知道问题所在,只是做一些皮毛的事情。免疫检查点抑制剂在美国临床试验中,引起病人脑坏死、神经坏死的病例不时有报道,但在国内从没有听到过。”

赵永新认为,未来随着技术的更新,ADC药物会越来越成熟。据文献报道,现在处于临床二期阶段的几个ADC药物表现非常出色,有效人群的响应率超过60%,日本第一三共的在研ADC药物响应率达到80%,远远高于肿瘤免疫疗法。

而且最近一些公布的数据显示,PD-1/PD-L1抗体同ADC药物联合用药效果更好。基本原理也很清楚:首先由ADC直接杀死肿瘤细胞,让肿瘤细胞破裂,释放出肿瘤特有的抗原,刺激免疫T细胞、NK细胞活化,进而杀死肿瘤。

“未来的肿瘤市场应该是各种治疗手段并驾齐驱,而ADC药物是不可或缺的一环。”赵永新说。

“中国科学家有能力做世界一流的药品”

经过5年跋涉,赵永新和他的伙伴们迎来收获的季节:多禧生物的代表药物DX126-262已完成所有临床前试验,已中国申报临床批件,美国临床申请已启动。

这只是他宏大梦想的一小步。“我要坚持把药做出来。让我之前的同事看看,虽然离开了美国那么好的环境,但我们还是能做出来一些比他们还牛的事情,这是我的一个小梦想。我要站在中国的土地上走向世界,让世界知道,有一帮回到中国的科学家已经有能力做出世界一流的药品。”

我们相信,赵永新及其伙伴的梦想一定可以实现,期待多禧的未来。

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