放弃PD-1、卖掉凝血Ⅷ因子,这家赴港IPO的明星企业做对了什么? | 医线观察


作者丨毛三

11月17日,康宁杰瑞通过港交所上市聆讯。这是该公司自7月份递交IPO申请以来,终于取得的实质性进展。

作为港交所新政以来第17家递交IPO申请的生物科技企业,康宁杰瑞也被认为有望成为港股第一家主打双特异性抗体(Bispecific)的未盈利生物科技公司。

从招股书来看,康宁杰瑞目前8个在研项目中,除了进展最快的PD-L1和另一款处在临床II期的抗体融合蛋白外,剩下6个项目全是双特异性抗体,因此其下一代产品布局也被市场定位为“All in 双特异性抗体”。

不过放眼当下,“上市前闪电融资”、“三年亏损3.1亿”、“未有任何产品商业化”等似乎更多地成为了媒体的关注点,尤其针对康宁杰瑞首个有望实现商业化的PD-L1单抗KN035,更是引发了“产品未上市,市场已红海”的争议。

但通过深入翻阅过往资料我们发现,其实早在2012年,康宁杰瑞创始人徐霆就已经预料到了当下PD-1/PD-L1的市场“红海”。2017年初,他再次提出“商业总是要考虑商业前景,而不是考虑到‘热’就去做,”表示要警惕生物药持续过热的现象。

从这一有趣的现象出发,今天我们试图扒一扒KN035背后的故事。

PD-L1单抗KN035目前正处于III期临床,除了被看作是康宁杰瑞有望最先商业化的产品,其也是国产PD-L1进度最快的产品之一。

不过纵观当下PD-1/PD-L1的拥挤赛道,市场似乎难以对这款产品保持乐观。毕竟,目前除了已在国内获批上市的5款PD-1,截至今年8月31日,还有21款已在国家药监局登记,有10款正进行III期临床试验。如何在激烈的竞争中分得一杯羹,也是康宁杰瑞面临的一个不小挑战。

而正如我们在前文中提到,数年前的徐霆已经预料到了这一切。

2011年,由于在黑色素瘤方面取得了较好临床结果,BMS的CTLA-4抗体Ipiliumab获批上市,肿瘤免疫治疗逐渐进入主流视野。不过,后续由于Ipiliumab副作用的限制,制药巨头开始转向针对其他免疫检查点的靶点,PD-1/PD-L1由此成为攻克热点。

在国外逐渐兴起的肿瘤免疫势头中,2012年康宁杰瑞开始了PD-L1抗体的研究。据徐霆后来向媒体回忆,当时他也想过快速跟进做一个类似的PD-L1分子,争取成为国内第一个上市的肿瘤免疫靶向药物。

但他随即对即将到来的同质化竞争感到隐约担忧。“反过来想,假定我们的产品还在做临床研究的时候,已经有同类产品上市了,想要竞争就要考虑产品的优势和差异化问题。”

2013年,BMS的PD-1抗体Opdivo成果在《新英格兰医学》上发布,紧接着肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为十大科学突破之一。肿瘤免疫治疗开始迎来快速发展期,伴之而来便是大小生物制药企业的“跟风”布局。

对自己的猜测越来越笃定的徐霆,于是果断暂停了处于早期的PD-1项目,而将精力集中到PD-L1上。

“尽管有一些征象表明PD-L1的安全性好一些,但这个不足以支撑你去竞争。现在回想,不管是PD-1还是PD-L1,其靶点都将趋于同质化,最后两种药物的差异化可能不会太大。”徐霆同样清楚,做PD-L1也必须得具备临床和商业化优势,要找出产品之间的差异性。

这些思路和方向的不断“转变”,也就造就了今天的KN035。

目前,康宁杰瑞正与思路迪进行KN035联合开发的临床试验,包括正在中国进行DNA错配修复/高危卫星不稳定性(dMMR/MSI-H)实体瘤II期临床及胆管癌(BTC)III期关键性试验 。

该产品主打的两大卖点,一是单域抗体,第二点在于用药方式的“微创新”。据悉,KN035是目前全世界唯一一款可实现皮下注射的PD-L1抑制剂,具有安全性、便利性、顺应性、适用于不适合输液的患者以及较低的医疗成本等优点。

单域抗体则不仅分子量小、稳定性好、活性高,同时也表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织的穿透性强的特点。目前全球研究单域抗体的企业并不多,2018年9月,赛诺菲纳米抗体药物Cablivi获EMA批准用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(aTTP),是首个上市的纳米抗体药物。

此外,今年6月KN035获得药品审评中心的临床试验默示许可,适应症为脓毒症及脓毒性休克。这是继晚期结直肠癌、胃或胃食管结合部腺癌、胆道癌及其他晚期实体瘤等之后,公司PD-L1在进入临床的又一适应症,同时也是该PD-L1在非肿瘤适应症上的首次探索

回过头来看,从PD-1到PD-L1,再到PD-L1的另辟蹊径,康宁杰瑞顺势而变的另一面,可谓谨慎。在一次面向药明康德的访谈中,徐霆将国内抗体药物的整体研发水平形容15年前的手机行业,同质化产品多,核心竞争力不够。

谈到商业化,徐霆曾提到,“商业是一道躲不过的门槛,基于商业和科学的判断,如果你能够发现别人发现不了的,那么剩下的市场就是你的。”

不过KN035能否最终成功商业化,还有待市场验证。

写在最后

在翻阅资料的过程中,我们注意到“顺势而变”这一核心关键词不仅体现在PD-L1的开发策略,甚至贯穿了这家公司发展的始终。

另一个可以说明的典型案例是重组人凝血Ⅷ因子的转让。

事实上,康宁杰瑞起步于治疗血友病的抗凝血药物研制,“康宁”意味为“抗凝”。2009年,在美国从事凝血因子相关的研究工作的徐霆回国创业,彼时用于血友病治疗的药物仍难以进入国内。徐霆成立康宁杰瑞的目标只有一个:把凝血Ⅷ因子做出来

遗憾的是,在当时并不景气的融资环境中,为了“活下去”,凝血Ⅷ因子被转让给了正大天晴。

如今在公开场合谈起这一抉择转变,徐霆的心情似乎仍有些复杂。不过或许由此开端,康宁杰瑞有了全新的方向。纵观其近十年的产品管线变化,尤其是在生物类似药领域,康宁杰瑞支撑着国内众多知名药企的生物大分子产品线,甚至曾以28个药物成功登顶汤森路透生物类似药“琅琊榜”。

当下,对于公司正在跨入的双抗热潮,徐霆又在接受媒体采访时反复强调,“不能为了做双抗而去做双抗,一定要做只有双抗才能做的事情。”

如今来看,“变”不仅仅是困境中的抉择,或许更是一种理性的坚守。而这在当下易随波逐流的创新药研发领域,难能可贵。

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