作者丨天一
现阶段，伴随着肿瘤免疫行业的迅速发展及其获批药物数量的不断增多，免疫治疗的疗效评估也变得愈发重要。这其中，开发出高特异性的新分子标志物，或将能提升免疫治疗疗效和安全性。
分子标志物如何鉴定癌症转移复发的风险、基于标志物的癌症诊断和治疗方法又有哪些？除了5个基本假说，癌症的终极假说是什么？9月27日，在苏州市相城区人民政府主办的“2019肿瘤免疫治疗研讨会”上，长期专注于肿瘤治疗领域的专家，北京肿瘤分子生物学实验室主任吕有勇博士作了题为《新分子标志物鉴定在肿瘤免疫疗法探索中的价值》的主题分享。贝壳社作为受邀记者，现将核心内容整理如下。
肿瘤治疗领域专家，北京肿瘤分子生物学实验室主任吕有勇博士
一、当下生物制药的四大主题
我们知道现代生物医药和技术有几件非常重要的事情要做：第一，之前医学方法基本上是建立在解剖学的基础上，诊疗方法也基本上是用外源性的东西，如手术、放疗、化疗等等，现在我们希望通过细胞免疫的方法，来调动自身保护系统，如免疫防御系统。
第二，现在我们更重视肠道生态的管理。每个人肚子里大概有1.5到2公斤单重的微生物，相比人类自己编码的两万三千个基因，这些微生物编码的基因，少说有几十万到几百万个。
第三，我们知道大部分疾病因素跟情绪的关系是最大的，像癌症可能占到50%。意念振动频率与健康关系非常大，开悟的人可能不会生病很健康，但当连勇气都没有，这样的人就病得不轻了。
第四，就是怎么把大数据转化为知识。今天的信息量非常大，这些东西怎么变成医学知识，再变成诊疗方法？生物医药监管科学这个事情做好了，才能避免今天制药行业特别是肿瘤药，像漏斗一样投入很多产出非常少。
人类癌症研究将近两百年，一共就五个最基本的假说：基因突变、染色体易位、表观遗传改变、干细胞起源，以及最近被定义为的非可控慢性炎症。这些假说都不是新的，都是一百年前就提出来的。
过去像七十年代到九十年代，我们做研究靠文献和技术驱动，一些癌症研究靠假说和资源驱动的，五千个样本研究一下可以发很好的文章。今天是数据和临床问题驱动，根据临床的需求，已经有大量真正创新的发展。
而且资本在这些领域也产生了巨大的效应，2014年的数据就显示，抗体和分子靶向药物至少有72个。慢性细胞白血病以及表观遗传修饰的，已经有好多的药物，另外干细胞、PD-1、PD-L1、CAR-T等等，都是建立在这个基础上的。
二、标志物如何鉴定癌症转移复发的风险
回到今天肿瘤免疫治疗的主题，对于癌症来讲，最大的一个问题就是侵袭转移和复发。尤其是中国，肿瘤等到看医生的时候，大概百分之七八十都是中晚期，而中晚期的大部分，一个是伴有侵袭转移的问题，另一个是治疗以后复发的机会非常高。
这是一个最重要的问题，比如说胃癌做完手术后，腹腔种植转移发生率是非常高的，如果是进展期的胃癌做完手术，可能80%的概率会发生腹腔种植转移，满肚子都是了。结直肠癌虽然手术可以切掉，但是这时候已经转移到肝脏了，这就是很大的问题。
这些怎么解决？今天要和大家分享的就是说，我们要找到一些分子标志物，找到能够鉴定接下来什么方法可以看手术以后复发转移的风险。
根据我们医院在所有治疗过程中留有的生物样本数据，我们发现的24个患者中，有十一个患者没有复发，十三个患者复发了。复发的活27个月，没有复发的活了44.5个月，这有很大的差别。我们通过分析后知道，如果375表达高，142-5p低，这种患者的预后是最差的。
这是因为375会调控抑癌基因p53，这是一个非常重要的肿瘤的抑癌基因。实验证明，375多了以后p53会降低，这个就相当于坐飞机过安检，安检做不好肌体就会有问题。
拿基因突变来说，每天我们体内的细胞，一个要变两个，要复制。我们身上有60万亿个细胞，两百多种，每天有一万亿细胞要更新，要复制，过程中就会造成损伤。这就跟印文件一样，印多了以后就虚了。
说到p53，2014年中国的基因治疗药物得到药监局的批准，在我们医院完成的，就是把p53装在腺病毒上。大家知道中晚期鼻咽癌的复发率很高，放射以后也很容易转移、复发，而使用p53的这一组病人，基因治疗加上放射治疗，转移复发率是单独放射治疗的36%，要差很大一截。另外如果是基因治疗的话，患者活的时间也要远远长于单独用放射治疗，这是当时基因治疗一个很好的结果。
因此我们鉴定出，合适的标志物就会发展出一系列的诊断和治疗的方法。
三、基于标志物的癌症诊断和治疗方法
癌症是什么？平常的细胞一个变两个，一个细胞分化执行功能，另外一个细胞走衰老的路子，也就是信号分子影响基因表达最后调节细胞周期。而肿瘤有一个基本的理论，是基因突变以后导致细胞失控性生长。
我们早期克隆了一个基因，是调节细胞周期的。这个基因有什么特点？它在胚胎时期是表达的，出生以后正常组织就没有了，肿瘤的时候又出来了。所以现在找跟肿瘤有关的标志物，这样的东西是最重要的。
而且在整个癌变的过程中，它在细胞周期一开始那个时候就表达。就是说你要是查，过安检之前就要查出来，如果过了安检，上了飞机就要出现一系列问题。这个细胞也是，癌变过了这个周期，就一定要完成下一个周期，肿瘤细胞就会迅速增殖。
从免疫角度来看，目前，PD-1治疗一年也要十几万到几十万不等。那我们能不能找到更简单的方法，让基因只在肿瘤里表达？这就是肿瘤的抗原。大家知道抗体药有一个特点是表达在膜上，而不是像这个表达在包浆里，因此是受限制的，而且工艺复杂，做出来很贵。那么我们做成疫苗，把基因放到载体上，打到肌肉上，表达就会产生抗体。
拿黑色素瘤的肺转移来说，如果黑色素瘤转移到肺，把克隆的肿瘤基因放到这个载体上，做疫苗打进去以后，肺部转移将大大的减少。这里面是什么作用？它启动了CD8阳性特异性激活的T细胞。而且这个如果发展成基因疫苗，工艺简单，制备过程受到特性的限制，会得到很好的结果。这是一个路子。
另外就是基因组技术。全基因组可以鉴定出很多跟肿瘤有关的抗原。我们做了168例的胃癌全基因组，把胃癌分成四型六个亚型，这里面就找到signifiture18这个新的标志物，其可以很好地预测预后的好坏。
还有就是肿瘤有太多的基因发生了拷贝数的变异，比如说tandem duplication（串联复制）就是癌症非常重要的机制，我们用它克隆肿瘤基因，然后把它发展成疫苗技术，可能会在抗肿瘤上取得很好的进展。
我们这里讲和癌症的关系，今天所有的癌症研究都是用没有毛的小鼠，这种小鼠没有胸腺，它没有T细胞，就是说可以把人的细胞打在小鼠的身上，没有免疫排斥。另外现在有一千多种人的细胞系在实验室里流传，肿瘤患者已经去世了，但是细胞无限地传代，死不了。
但我们可以看到，致瘤性强的细胞BGC823（胃腺癌细胞（低分化））和致瘤性弱的AGS(胃腺癌细胞）的SNP有3.7%不同，拷贝数有18%的不同。
这里可以看到一个现象，致瘤性强的细胞，如果把体内的NK细胞（自然杀伤细胞）加进去，我们体内就有两套系统，特异性免疫和天然免疫。天然免疫就像国家军队一样，CD8阳性T细胞像武警或者警察，天然免疫好，后面的系统才会好。
免疫学上，有一个3E学说：免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸。免疫清除一般是在45或者50岁以前的人，但是50岁以后大家知道癌症的发生是指数级增长，甚至所有的疾病都是50岁以后快速地增长，原因在于50岁以前每天产生的癌细胞都被清除了。也有人30岁患肿瘤，这就是因为免疫平衡被打破了。而所谓免疫逃逸得肿瘤的，就是肿瘤细胞长起来刺激免疫细胞不工作了。
这里要说一下6号染色体，人有23对染色体，排在第6号染色体的短臂上有一组基因，HLA(白细胞抗原）就是在这个地方，它识别自体和他体。根据这个我们提出一个假说，体内的NK细胞攻击肿瘤细胞的时候要通过这个受体。这就跟工作岗位一样，比如说一个领导在那儿，下面一个人想升迁，如果那个领导不走你就升不上去。这里也是一样，HLA在这个地方，NK细胞就不认了，多了就会有问题。
所以我们做了试验证明，拷贝数增加、蛋白表达强的致瘤性强的细胞一旦多了，致瘤性强了这个东西（HLA）就多了，多了就不好，体内的NK就不工作了。所以如果把这个水平降低，瘤就可能不长，这个在动物身上已经实现了，将来在人身上也有可能达到治疗目的。
刚才讲癌症有很多假说，现在我们可以归纳为一个假说。开车的人都知道，要在马路上调头一定要在宽的地方，窄的就调不过来了。生命也是这样，从有生命那天开始，人都是奔着熵增，奔着目的地去的。这个过程中就会发生基因突变，就要有很强的修复能力，而维持这个生命过渡带、稳定带时间越长，就活得健康。
所以生命要省着点用，不要用过度了。这里面适应性突变是非常重要的，我们所有对外界的反应很重要，维持中医的阴阳平衡，就是今天我们的健康管理。
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