减重战争进入“下半场”

减重领域正迎来一场颠覆性的变革。

在全球减重药物的研发竞赛中，继单靶点的GLP-1受体激动剂取得巨大成功后，整个行业已迅速进入了“多靶点时代”。各大制药公司正积极研发基于不同通路组合的协同增效疗法，旨在提升减重效果、便利性，并打造差异化优势，以超越当前标准。

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GLP-1/GIP双靶点：竞争激烈

GLP-1与GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双重激动技术是目前经过充分临床验证且竞争较为激烈的技术路径。以替尔泊肽为代表的GLP-1/GIP双激动剂，在全球多项III期临床试验中展现出卓越的降糖和减重效果。例如，其关键的Ⅲ期临床研究SURMOUNT-1显示，在长达72周的治疗后，患者可实现高达22.5%的平均体重降幅。2024年，替尔泊肽减重版药物（Zepbound）的销售额约为49.3亿美元。
恒瑞医药的HRS9531是目前进展最快的GLP-1/GIP双靶点减重药之一，目前已在中国提交上市申请，成为国内首个申报上市的同类产品。其Ⅲ期临床数据显示，与安慰剂相比，HRS9531所有剂量组（2mg、4mg、6mg）在共同主要终点及全部关键次要终点均达到优效性；6mg组平均减重19.2%，44.4%的受试者体重降低≥20%。更引人注目的是，其早期Ⅱ期临床中，治疗36周后，HRS9531注射液8mg组平均体重相对基线降低22.8%（安慰剂校正后21.1%），具有显著性差异，显示出与替尔泊肽正面抗衡的巨大潜力。
2024年5月，HRS9531作为恒瑞医药具有自主知识产权的GLP-1类创新药组合之一，除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利被有偿许可给Kailera Therapeutics。恒瑞医药将收获首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，还取得Kailera19.9%的股权。Kailera正在全球（大中华区除外）推进HRS9531（KAI-9531）的临床开发。

临床数据的优异只是入场券，真正的较量在于市场端的比拼。HRS9531一旦上市，将直面礼来和诺和诺德这两头“巨兽”的正面竞争。

此外，Viking Therapeutics的VK2735在减肥药赛道中展现出独特潜力，在Ⅱ期临床试验中，每周一次皮下注射VK2735，13周后平均体重减轻达14.7%，且减重曲线未出现平台期，提示长期治疗可能进一步改善效果。口服片剂在Ⅱ期试验中，13周内最高剂量组（120mg）平均减重12.2%，展示了其在剂型创新上的双重布局。

安进的MariTide （AMG 133）是一种GLP-1受体激动剂/GIP受体拮抗剂，通过同时激动GLP-1受体并拮抗GIP受体发挥作用。其Ⅱ期数据显示了高达约20%的体重降幅，且最大的优势在于其超长效的特性，有望实现每月一次甚至更低频率的给药，极大地提升了患者的便利性。

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GLP-1/GCG双靶点：增加能量消耗的新路径

与GLP-1/GIP通路不同，GLP-1/GCG（胰高血糖素）双靶点激动剂的理论基础在于，GLP-1不仅具有抑制食欲的作用，同时，激活胰高血糖素受体还能促进身体能量消耗，并可能进一步改善肝脏脂肪代谢，带来额外益处。

信达生物与礼来合作开发的玛仕度肽是这条路线的全球领跑者，近期该药物已在中国获批上市，成为全球首个获批用于减重的GLP-1/GCG双靶点药物。其Ⅲ期临床数据显示，在48周的治疗后，可实现14.8%的平均体重降幅，并能显著减少腰围和肝脏脂肪含量。

勃林格殷格翰与Zealand Pharma合作的Survodutide同样实力强劲，现已进入全球Ⅲ期临床开发阶段。其Ⅱ期研究数据显示了高达19%的体重降幅（治疗46周），展现了其成为“同类最佳”的潜力。

另一位值得关注的参与者是Altimmune的Pemvidutide，在II期临床中虽然其15.6%的48周减重数据不俗，但其最大的差异化亮点在于对肌肉量的保护。数据显示，其减重成分中仅有约22%来自瘦体重，这一特性对于追求健康减重的人群极具吸引力。

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GLP-1/胰淀素（Amylin）：探索协同效应的更多可能

除了上述两大主流路线，业界巨头也在探索更多新颖的靶点组合。

诺和诺德正在推进GLP-1与胰淀素（Amylin）的组合疗法。胰淀素同样是一种餐后分泌的激素，能增强饱腹感。其CagriSema是一款处于Ⅲ期临床的固定剂量复方制剂，由司美格鲁肽和长效胰淀素类似物Cagrilintide组成，在一项Ⅲ期试验中，CagriSema治疗68周后，受试者平均减重22.7%，显著优于司美格鲁肽单药（16.1%）和Cagrilintide单药（11.8%）。这一数据表明，组合疗法通过协同作用实现了更显著的减重效果，为肥胖治疗提供了新的突破方向。

同时，诺和诺德还在开发一款名为Amycretin的单分子双靶点激动剂，该药物因同时开发口服和注射两种剂型，且在初步临床中展现出显著的减重疗效和良好的安全性，备受行业关注。

双靶点减重药的研发已经进入白热化阶段。礼来的替尔泊肽（GLP-1/GIP）和信达的玛仕度肽（GLP-1/GCG）已经成功上市，分别确立了两条主流技术路线的临床价值。恒瑞的HRS9531紧随其后，有望成为首个国产GLP-1/GIP产品。

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迈向三靶点及更远未来

竞争并未止步于双靶点。礼来已将其Retatrutide推进至Ⅲ期临床，这是一款同时激动GLP-1、GIP和GCG三种受体的“三靶点”药物。其Ⅱ期数据显示，在48周内实现了约24%的平均体重降幅，被业界称为“哥斯拉”级别的药物，代表了未来几年减重效果的极致追求。

尽管注射剂型疗效显著，但频繁注射无疑给患者带来了诸多不便和心理上的负担。因此，开发更方便的口服剂型是各大药企的必争之地。相比注射剂，口服小分子药物研发难度更大，但一旦成功，其便利性将极大地扩展市场。尽管辉瑞的Danuglipron项目因安全性问题终止，但礼来的Orforglipron在III期临床中展现出积极效果，诺和诺德已经推出了用于降糖的口服司美格鲁肽（Rybelsus），口服减重版本也在积极开发中。

国内恒瑞医药、华东医药等企业均在布局口服小分子减重产品。

GLP-1类药物在减重过程中存在肌肉流失的问题，这已成为影响其长期应用的关键挑战。针对这一问题，礼来正在开展GLP-1药物与Bimagrumab的联合疗法研究，旨在实现减重同时保护肌肉量。未来的发展趋势将是探索GLP-1药物与肌肉保护药物的联合应用。
小结：双靶点及多靶点减重药物的研发已进入一个百花齐放的阶段。从已上市和即将上市的产品来看，竞争的维度已从单纯追求减重峰值，扩展到作用机制的创新、给药频率的优化、对身体成分的改善（如保肌）以及口服剂型的开发等多个层面。这场激烈的技术竞赛正在深刻地重塑全球减重领域的治疗格局。