糖尿病将会有更好的治疗方式?编码重组的胰腺细胞可分泌胰岛素


编译丨吕佩

来源丨nature  2019年2月13日

作者丨Matthew Warren

导读:正常情况下不产生胰岛素的胰腺细胞在经过编码修饰之后,可以帮助控制糖尿病小鼠的血糖浓度。

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Cells in islets of Langerhans in the pancreas secrete hormones such as insulin.Credit: CNRI/SPL

众所周知,胰岛素是一种调节血液中葡萄糖含量的激素。当生物个体无法产生胰岛素时,或者极度缺乏就会导致糖尿病。

在胰腺中一种胰岛素生成细胞被破坏可能导致患糖尿病,但一项研究表明,其他细胞可以通过改造来替代它,并有助于控制血糖水平。

研究结果使人们对“重新改编”的胰岛素生成细胞可以用来治疗糖尿病抱有希望,但到目前为止,这种方法只在老鼠研究中用人类细胞进行了试验。

在2月13日发表在《自然》杂志上的一项研究中,研究人员报告显示,诱导正常情况下不产生胰岛素的人体胰腺细胞,以改变其功能作用并开始产生胰岛素。当它们被植入小鼠体内时,这些重新编码的细胞缓解了糖尿病的症状,从这项实验我们看到了未来将这种方法运用在人类治疗上的可能性。

但是笔者认为,这种植入的被编码过的细胞可以在体内存活多久,是否需要定期进行植入,这样的方式类似于糖尿病患者定期注射胰岛素。只是一个是植入细胞,然后细胞在体内再来产生胰岛素,另一种则是直接将现成的胰岛素注射到人体内。但是植入细胞相较于传统的注射胰岛素是一种更为先进的技术,在未来还有更多可探索的空间。

“我认为这有巨大的潜力,”英国林肯大学的生物学家特伦斯·赫伯特(Terence Herbert, a biologist at the University of Lincoln, UK.)说。但他认为,现在还为时尚早,在这项技术应用于临床之前,还需要克服一些障碍。

胰岛素分泌系统发生故障

一般来说,当机体进食后体内血糖浓度会升高,胰腺中的β细胞通常会释放胰岛素,胰岛素进而刺激细胞开始吸收糖分,从而让体内血糖浓降低到正常范围内。然而,对于糖尿病患者,这个反应系统会发生故障,导致血糖浓度偏高,从而损害身体并导致疾病。

在1型糖尿病中,免疫系统攻击并破坏β细胞;在2型糖尿病中,β细胞不能产生足够的激素,或者身体对胰岛素产生抵抗。

科学家们先前在老鼠研究中表明,如果β细胞被破坏,另一种叫做α细胞的胰腺细胞会变得像β细胞,并开始分泌胰岛素。这些α细胞通常产生胰高血糖素,它与β细胞一起存在于胰岛分泌激素的细胞丛中。以前的研究表明,两种控制基因表达的蛋白质可能对诱导α细胞在小鼠体内产生胰岛素起着重要的作用,这两种蛋白质是:Pdx1和MafA(关键因子)。

人为处理后会产生哪些变化?

因此,瑞士日内瓦大学的佩德罗·赫雷拉(Pedro Herrera at the University of Geneva, Switzerland)和他的同事们想知道,在人类α细胞中产生这种蛋白质是否也会有类似的效果。

他们首先从人类胰腺中提取了胰岛细胞,分离出单个细胞类型。然后他们将编码Pdx1和MafA蛋白的DNA导入α-细胞,然后将它们聚集在一起。在培养一周后,几乎40%的人体α细胞产生了胰岛素,而没有经过编码的对照组细胞则没有产生胰岛素。此外,结果显示,编码重组的α细胞与β细胞相关的其他基因表达有所增加。“他们存在一些混合特性。”赫雷拉说。

然后,研究小组将大量的细胞移植到β细胞遭到破坏的糖尿病小鼠体内,并发现小鼠体内血糖浓度下降到正常水平。当移植物被移走后,小鼠的血糖又恢复了。

寻找可以改变α细胞特性的药物

赫雷拉表示,如果α细胞或其他类型的胰岛细胞能够以这种方式在糖尿病患者中开始产生胰岛素,他们的生活质量将会有很大的提高。我们的梦想是找到一种可以改变α细胞特性的药物。

但他承认,任何形式的治疗仍然遥遥无期。首先,他的团队需要弄清楚当α细胞变得更像β时,在分子水平上发生了什么。

其他的研究小组也尝试在胰腺中制造新的胰岛素生成细胞:一些研究小组试图从干细胞中产生β细胞。但是在1型糖尿病中,免疫系统会攻击β细胞,这对这种策略提出了较大的挑战。

赫雷拉和他的团队提出了一些证据,证明他们的杂交细胞不容易受到这种攻击,赫伯特指出,他们的方法可能是一种比干细胞方法更可行的产生β细胞的方法。

但是赫伯特补充说,在作者能够对他们的方法的有效性得出强有力的结论之前,他们需要用存在于1型糖尿病中的其他抗体来测试杂交细胞,这些抗体有可能会攻击这些细胞。

胰腺的可塑性比以前更大

伦敦帝国理工学院的胰岛生物学家Inês Cebola(Inês Cebola, an islet biologist at Imperial College London)对此很感兴趣,他认为胰腺细胞可以在没有变成真正的β细胞的情况下产生胰岛素,这很让人惊讶。

巴塞罗纳基因组调控中心的胰岛生物学家迭戈·巴尔博亚·阿隆索(Diego Balboa Alonso, an islet biologist at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona)也同意这一观点。他认为,从最新的研究表明,人类胰腺的荷尔蒙系统的可塑性比以前所想象的要大得多。“我认为这是展示这个想法的极好的研究。”

从本文的一系列实验研究发现,起初,通过在小鼠体内植入重新编码过的胰腺细胞,发现缓解了小鼠糖尿病的症状。沿着这个思路往前探索,找出可以诱导胰腺细胞产生胰岛素的关键因子,通过关键因子对胰腺细胞进行刺激诱导进而达到治疗糖尿病的作用。通常β细胞具有产生胰岛素的功能,糖尿病患者的这项功能恰好失效或受损,无法完成血糖浓度的调节。研究发现在β细胞被破坏的时候,在Pdx1和MafA蛋白的刺激下,α细胞会像β细胞一样,开始分泌胰岛素。如果找到一种可以改变α细胞特性的药物,诱导其产生胰岛素就可以很大程度的提高糖尿病患者的生活质量。

糖尿病是一种可以控制,却不能根治的慢性病,需要长期诊治,如果糖尿病长期不能有效控制,可导致脑中风、冠心病、失明、肾衰尿毒症、下肢坏死等严重后果,危害极大。

目前的主要治疗方式为一般性治疗和药物治疗。主要通过日常的饮食控制,运动,降低体重并联合降糖药物降血糖。此外,对于较为严重的患者,则需要定期进行体外注射胰岛素。未来,期待有更好地治疗方式可以用于临床,通过最近的一系列研究进展分析,未来可期!

参考文献:

1. Furuyama, K. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-0942-8 (2019).

2. Thorel, F. et al. Nature 464, 1149–1154 (2010).

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