儿童癌症的治疗可能在几年后摧毁生命,“死刑”如何破解?|【Science 深度 】


编译自:Science

By Jennifer Couzin-Frankel | Mar.14, 2019

30多年前,波士顿儿童医院的心脏病诊所出现了一批新的患者。此前,癌症治疗挽救了他们的生命,而后来却威胁要杀死他们。

儿科心脏病学家Steven Lipshultz对他们进行了检查。从学龄前儿童到年轻人,这些患者都曾从白血病、淋巴瘤或其他癌症中康复。而直到最近,大多数癌症儿童都死了。

此前,在20世纪80年代,一个医学奇迹正在形成。临床试验表明,药物组合和放射疗法可以拯救曾注定要死去的孩子。而在20世纪60年代,白血病患者的存活率也就上升到50%以上,并持续攀升。

然而,Steven Lipshultz发现这些患者虽然摆脱了癌症,但却并不健康。化疗、以及淋巴瘤患者用于缩小胸部肿瘤的放射治疗,可导致心脏衰弱,且患者并不完全知情。

“儿童癌症治疗可能会导致严重后果”,这些年轻患者是率先发出警报的群体之一。拿 Lipshultz的患者来说,他们面临着心律失常或心力衰竭,其他患者也遇到了如因治疗而引起的第二次癌症、不孕不育、学习障碍、甲状腺异常、肺功能受损、肾病等一系列健康问题。随着更多儿童患者的存活,医生也看到其所付出的代价有多么高。

几年前,波士顿 Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学家Lisa Diller,遇到一名30多岁的男子死于胃癌。而几乎可以肯定是,该胃癌是由于其十几岁时因霍奇金淋巴瘤而接受放射治疗所致。

如今,在美国和加拿大,两种常见儿童癌症(霍奇金淋巴瘤和一般风险的急性淋巴细胞白血病)的治愈率超过90%;总体而言,83%的儿童癌症患者成为长期幸存者。但2014年一项研究显示,80%的幸存者到45岁至少会出现一种严重、致残或危及生命的状况。

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(Childhood cancer was once a death sentence, but today more than 80% of children and teenagers survive long term)

越来越多的医生和科学家正在研究,从幼小到成年甚至往后,癌症治疗将如何重塑其身体的生长发育。

随着知识的构建和幸存者人数的增加(美国现在已经接近500000人),一些为减弱癌症治疗影响的努力,正在迅速发展。

为了解癌症治疗后期影响的成因,以及更好地预防和治疗,科学家们利用斑马鱼研究药物,让携带癌症的老鼠在跑步机上行走,探究幸存者的细胞,并测试新被诊断的儿童患者的DNA。科学家和医生无不在走钢丝,努力确保儿童患者未来几十年的健康。

16岁时,Aune就被诊断为霍奇金淋巴瘤,治疗过程中体重下降了30公斤。随后的几年里,他经历了甲状腺问题,并在35岁时接受了三重心脏搭桥手术。尽管治疗导致了不孕不育,但他现在有两对双胞胎,来自于化疗和放疗前储存的精子。“改变生活轨迹,这是我们面对肿瘤必须学会的事”,Aune表示。

治疗如何影响生长体

2006年,物理治疗师和流行病学家Kari Ness第一次接触了儿童癌症幸存者。Ness了解,由于治疗过程中健康细胞的DNA受损,约三分之一的幸存者可能将在50岁后再次患上第二种癌症;近10%的患者甲状腺功能不活跃;约15%有心脏功能障碍。相比不需要脑部放射治疗的幸存者,接受脑部放射治疗的幸存者成年机会往往更小。而接受骨髓移植的儿童,发生并发症的风险特别高,包括不孕和肾衰竭。

与幸存者见面时,Ness大为吃惊,“他们看起来像老年人,皮肤起皱,走路缓慢,有着大多数老年人特有的病态”。此外,他们的心脏负荷测试和肌肉力量评估的结果,也相似于70~80岁的人。

Ness调查发现,在癌症治疗过程中,年轻患者肌肉质量下降,治疗结束后,也似乎难以再有健壮的肌肉。而数年后,神经系统功能也会下降,由于丧失认知功能,反应变得迟缓。2013年,Ness及其同事的一则报告显示,在1922名平均年龄为33岁的儿童癌症幸存者中,约10%被认为身体虚弱,30%耐力和肌肉质量下降。这些症状与65岁以上的人相当。

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(Kiri Nes tests the leg strength of brain cancer survivor)

Ness认为,快速衰老的根源在于癌症治疗:在杀死癌细胞的同时,化疗和放疗会损害大量健康细胞。受损的细胞通常进入衰老状态,作为保护机制以消耗更少的能量。根据细胞老化研究的结果,Ness推测在儿童癌症幸存者中,衰老的细胞会与周围的其他细胞通讯;这些“老化”细胞也会释放出分子,从而引起与健康老化有关的低度炎症。

Ness和同事正在研究一种名为p16蛋白质生物老化标志物;这个标志物在年轻人中通常无法检测到。但在一些年轻幸存者的血液中,研究人员找到此标志物——这表明其细胞可能沿着类似老年人的运动轨迹。

癌症生物学家Kristopher Sarosiek正在探索治疗过程中细胞损伤与持续衰弱之间的不同联系。作为博士后,他研究了一种叫做细胞凋亡的细胞自我破坏形式。健康成年人,即使细胞受损,也依旧能抵抗凋亡,但在健康幼鼠的发育组织中,他发现,“细胞凋亡路径异常活跃。”

其原因在于,幼鼠和幼童正在成长,他们的身体必须清除任何新生成的功能失调细胞,细胞凋亡正好完成了这一点。抗癌治疗激活癌细胞的凋亡,也激活了健康发育组织,使年轻癌症患者面临组织受损的高风险。Kristopher Sarosiek列举了一个经典例子:“对成年人来说,高水平的大脑放疗会带来轻微的脑神经认知损伤,但如果对儿童做同样的事,他们的认知能力就会被破坏”。Kristopher Sarosiek正在研究,在一个老鼠放射治疗的模型中,儿童癌症治疗如何激活健康组织中的细胞凋亡。

而不管是什么原因造成,在治疗过程中失去健康细胞都会导致长期的影响。Lipshultz发现,服用一种名为anthracyclines化学药物的儿童,其心肌细胞的丧失,最初可能根本没有任何症状,而随着时间的推移,问题逐渐出现。心脏的生长是通过拉伸现有的肌肉细胞,而非制造新的肌肉细胞,儿童患者一旦长大成人,心脏的质量就不足以容纳身体的大小。Lipshultz还发现,一些幸存者的心脏壁变薄或心肌受到不可逆转的损伤,从而进一步加重了器官的压力。

新探索:全力将影响降到最低

不可能对癌症置之不理。但了解哪些儿童的治疗可能导致严重影响,可以帮助医生将其影响降至最低。

在Carleton医院,治疗导致37%的癌症儿童永久性听力丧失。2000年代中期,Carleton发起了一项DNA搜索,寻找可以提高或降低因化疗导致听力丧失和心脏问题风险的基因变体。2014年,作为研究的一部分,他和同事们开始在英国 Columbia 儿童医院为所有新诊断的癌症患者提供检测。

其中13个月大的 Aeson Moen,脊椎旁有一个大肿块,就在心脏后面。诊断结果为高风险神经母细胞瘤,一种致命的儿童癌症。但放射肯定会击中Aeson Moen的心脏,同时大剂量的蒽环类药物也会也会带来心脏损伤。

随后的基因测试更显示出,Aeson Moen携带了两种蒽环类药物心脏毒性基因变体,这意味着将有89%的概率出现严重心脏损伤。放射也只会使得这一数字上升。

随后Carleton医院从欧洲找到一种替代方案:单剂量蒽环类药物同其他化疗和放疗相结合。

医院向伦理学家征求意见。最终,Aeson Moen接受了无蒽环类药物的治疗,此外还接受了多轮的放射、化疗以及一次干细胞移植。4年后,Aeson Moen已摆脱癌症,且心脏健康。

今年,Carleton也将基因检测扩展到加拿大的另外九家儿童医院。

还有一项启动于1994年的儿童癌症幸存者研究(CCSS),这项研究包含了美国和加拿大1970年到1999年诊断出的25000多名儿童癌症幸存者。CCSS的首席研究员表示,到今年年底,CCSS将对8000多个外显子的蛋白质编码DNA进行测序。

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 (One study of 1700 people ages 18 to 60 explored how treatments toxic to an organ system—chemotherapy, radiation, or both—led to problems in the years ahead. The bars show the frequency of certain complications.)

儿科肿瘤学家Jason Berman曾表示,“我们无法让每位患者都摆脱蒽环类药物,但我们可以提供保护性药物,特别是易受毒性影响的患者。”

目前,在斑马鱼实验中,Jason Berman发现两种药物,可以与蒽环类药物一起使用,在不降低化疗对癌细胞影响的同时,保护鱼的心脏不受损害。

一种名为dexazoxane的类似药物已经上市。该药物在美国被批准用于降低乳腺癌患者的心脏损害,有时也提供给接受癌症治疗的儿童。现阶段,医生们正在研究,在治疗多年后,dexazoxane对心脏问题的治疗效果。

此外,儿科肿瘤学家Eugenie Kleinerman则正在研究,治疗期间快步行走是否能保护骨癌患者的心脏功能。Eugenie Kleinerman曾治愈了一位年轻的肉瘤女性,但后者几年后在篮球场上死于明显的心脏病发作。

2016年,《The New England Journal of Medicine》一则报道数据显示,在20世纪70年代早期,12%的癌症幸存儿童在诊断后15年内死亡,到90年代初,其治疗率为6%。

最后,尽管45岁的Aune仍活在癌症的影响下。但临床试验已表明,大多数霍奇金病人已不需要残忍治疗,到40多岁的时,女孩患乳腺癌的几率也只有三分之一。

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