难难难！产品上市一延再延，基因疗法“老鸟”坎坷不断

在蓝鸟生物基因疗法此前的试验中，科学家去除了患者的血液干细胞，并在体外用慢病毒对其进行处理。它带有编码载氧蛋白血红蛋白的DNA，目的是补偿患者对该分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外被处理，因此这一步骤称为“离体”，科学家将这些细胞注入人体。

据报道，接受蓝鸟生物最新版疗法的14位患者实际上摆脱了因镰状红细胞而引起的痛苦危机。

但就在近日的临床试验暂停风波中，一名5年多前接受HGB-206基因治疗临床试验的患者被诊断患上急性髓细胞白血病（AML），此外前不久还有一位接受HGB-206基因治疗临床试验的患者也出现了骨髓增生异常综合征（MDS）。

目前，蓝鸟生物正在调查两位患者症状出现的具体原因。在宣布试验暂停后的投资者电话会议上，蓝鸟首席执行官Nick Leschly针对AML和MDS的出现提出了几种可能的解释，其中包括与基因治疗无关的自发性基因突变、预处理化学疗法、患者状况以及治疗中其他方面的原因等。

所以当下虽尚不能确定两位患者的症状是否与蓝鸟基因治疗中使用的BB305慢病毒载体有关，但也不能排除BB305的因果作用。

此外，据蓝鸟生物透露，目前研究人员已经发现该病毒将DNA插入到了接受治疗的AML镰状细胞患者白血病细胞的染色体中，但尚未查明其位置，下面研究人员将观察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并激活其表达。

某些情况下，病毒载体中的遗传物质会插入已知在细胞生长中起作用的基因附近，从而可能激活致癌基因。而对于这种安全风险，蓝鸟生物也早已不是个例，就在2020年底，FDA就叫停了基因治疗公司uniQure的AMT-061的临床试验，原因正是一位接受AMT-061治疗的病人患上了肝细胞癌。

只不过这次蓝鸟生物的风波，无疑进一步加深了市场对基因疗法安全性的担忧。

作为继诺华SMA基因疗法药物Zolgensma之后全球第二贵药物，Zynteglo于2019年6月获得欧盟有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）。这也是全球首个治疗TDT的基因疗法，可解决TDT的内在基因病因，有潜力使患者摆脱输血依赖。

虽然后来Zynteglo在欧洲的上市也因制造问题被迫推迟了几个月，但在美国，Zynteglo（LentiGlobin）监管审查的推进更可谓是曲折。

针对TDT这一适应症， 2020年2月份就有消息透露，美国FDA希望获得有关Zynteglo的更多信息，因此原定于去年上半年完成的批准申请，预计将被推迟到下半年提交。

到2020年11月，沮丧的消息再次传来。在链状细胞疾病（SCD）这一适应症上，FDA又对该疗法的CMC提出了新的要求，蓝鸟生物需要提供用于试验的临床级/贴壁细胞和未来将使用的商业级/悬浮细胞之间的可比性数据，以及提供GMP级慢病毒载体与该产品间的可比性分析数据。

受这一消息影响，该疗法用于SCD申请的提交从原计划的2021年下半年被迫延迟至2022年底，总体的上市进度后延一年。

这对蓝鸟生物来说算是一个不小的打击，然而近日又有了“暂停临床试验”这一更大的噩耗传来。有观点认为，这次由于不良反应导致的该疗法两项临床试验的暂停，或将直接决定Zynteglo最终能否被批准进入美国市场。

这是全球首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法，早在2017年就获得了FDA 授予的突破性疗法认定和EMA授予的优先评审药物资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。2019年，BMS通过740亿美元收购Celgene将该疗法收入囊中，目前其由蓝鸟生物和BMS联合开发。

2020年3月份，蓝鸟生物和BMS联合宣布已向FDA递交ide-cel的生物制品许可申请（BLA），用于治疗R/R MM成人患者，这类患者之前至少接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体三种治疗。

但遗憾的是，5月份FDA拒绝了Ide-cel的这一上市申请，原因是需要提供更多的数据，包括额外增加化学、制造和控制（CMC）模块方面的资料。对此，两家公司表示计划将不迟于7月底重新提交BLA。

2020年7月30日，这一疗法的上市申请再次被提交。

9月22日，蓝鸟生物和BMS再次欣喜地宣布， FDA已经接受了Ide-cel用于治疗R/R MM成人患者的BLA并授予优先审评资格，同时PDUFA 目标日期定为 2021 年 3 月 27 日。

然而据外媒报道，此次FDA对申请的审查仍有可能引发一些问题，包括推迟或拒绝批准，如COVID-19大流行就可能会阻碍FDA确定是否批准ide-cel所需的现场设施检查。

此外，从市场竞争的角度来说，2020年12月，强生旗下杨森公司和传奇生物联合开发的BCMA CAR-T产品cilta-cel也紧随其后向FDA递交了上市申请，同样是用于治疗R/R MM成人患者。

这是全球第二款递交上市申请的BCMA CAR-T疗法。而BMS/蓝鸟生物Ide-cel上市的延迟以及杨森/传奇生物cilta-cel上市申请的递交，无疑使得两者间的差距进一步缩小，更加激烈的竞争更意味着“全球首款获批的BCMA CAR-T疗法究竟将花落谁家”有了更多的悬念。

其实在2021年1月份，蓝鸟生物还宣布计划将公司进行拆分，将其肿瘤学业务拆分为一家完全独立且独立的上市公司，以使管理层更好地专注于其核心罕见病业务。其中，蓝鸟生物首席执行官Nick Leschly将领导尚未命名的肿瘤学公司，并担任蓝鸟生物公司的执行主席，现任严重遗传疾病总裁Andrew Obenshain将继续担任蓝鸟生物的CEO。

“我们构建了强大的产品引擎，问题是：思考未来五到十年的最佳方法是什么？” Nick Leschly在接受《华尔街日报》采访时如此表示，他认为“现在是将各自业务翻番的正确时机。”

实际上，一直以来Nick Leschly都拒绝将公司分为两个实体，所以此次蓝鸟生物一分为二的决策，在外界看来，某种程度上也意味着过去的失败。正如该公司承认的那样，过去肯定不是“通往未来的最佳方式”。

“蓝鸟多年来的股票疲软可以归因于该公司未能将其科学成功转化为商业成功......该公司在将近十年的历史中累计净亏损达到27亿美元。”《华尔街日报》撰文表示，经过多年的挫折和失望之后，蓝鸟有必要改变策略，而业务拆分不失为一个选择。

此外，从行业的角度来说，不得不提的是蓝鸟生物作为基因治疗领域的排头兵，其接二连三遭遇挫折，一定程度上也给基因疗法的发展泼了一盆冷水。

不过基因疗法是否就此陷入低潮？这里引用一段FDA官员的观点以回应：“基因疗法目前出现的延误和搁置并未引起FDA政策上的任何改变，更多是反映在严格审批造成的工作量的增加上。”

“基因疗法路遇颠簸。”也许，用FDA前副首席顾问Patricia Zettler的这句话来总结或许更为合适。