首款被拒批了,Claudin18.2还值得期待吗?


由于Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌等实体肿瘤中具有高度的选择性及稳定的表达,近年来已成为肿瘤领域的热门分子靶点,药物研发路线有单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、CAR-T等前沿方向,已成为肿瘤治疗领域的新宠。

但是截至目前,全球尚未有一款Claudin18.2产品获批上市。首款Claudin18.2产品何时到来一直备受关注,在全球的诸多候选药物中,Zolbetuximab跑得最快,可惜经历了半年多的等待,近日,Zolbetuximab遗憾地等来了被FDA拒批的消息,不禁让人心里充满疑问:Claudin18还值得期待吗?

全球首款

被FDA拒批的Claudin18.2

1月9日,安斯泰来收到了FDA发出的暂时拒绝批准Zolbetuximab(IMAB362)的上市申请的完整回复函,Zolbetuximab是全球进展最快的Claudin18.2靶向药,极具“First in class”潜力。

Zolbetuximab最早是安斯泰来子公司Ganymed开发的一款Claudin18.2单抗,临床前研究表明,Zolbetuximab通过激活两种不同的免疫系统途径(抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性)诱导癌细胞死亡。

在2016 ASCO上,Zolbetuximab惊艳亮相并且以优异的临床数据成为当年会议上最大亮点。很快,当时处于II期临床阶段的Zolbetuximab被嗅觉敏锐的安斯泰来看上,并斥资14亿美元收购Ganymed,将Zolbetuximab收入囊中。

在安斯泰来手里,Zolbetuximab的研发顺利推进,2022年11月和12月,安斯泰来接连公布Zolbetuximab的两项关键性III期临床SPOTLIGHT和GLOW的实验数据,结果显示其与标准化疗联合使用,可以延长CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期,临床数据振奋人心。

FDA基于卓越的数据,2023年7月授予了Zolbetuximab用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者的优先审批资格,目标行动日期定为2024年1月12日。

本次FDA的拒批让信心满满的安斯泰来有些猝不及防,也出乎很多人的意料,因为Zolbetuximab的上市申请所依赖的SPOTLIGHT和GLOW研究实验数据不但成功验证了Claudin18.2的成药性,而且数据在安全性、有效性等方面并未出现问题。根据安斯泰来收到的回复函中,FDA并没有对Zolbetuximab的临床数据提出任何疑问,也没有要求开展额外的临床试验,只是指出Zolbetuximab第三方生产工厂未解决的缺陷。

对于Zolbetuximab而言,这算是被拒批之外的一大利好消息,安斯泰来表示,这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患,目前正在与FDA和第三方制造商密切合作,以尽快解决该缺陷。

此外,除美国,安斯泰来已先后在中国、日本、欧洲提交Zolbetuximab的上市申请,Zolbetuximab依然值得期待。

Claudin18.2:

消化道癌的潜力靶点

Claudin18.2是一种紧密连接蛋白,作为Claudin蛋白家族的一员,最早于1998年被发现,特异性表达于胃上皮细胞,参与构成胃上皮细胞间紧密连接,在维持正常细胞的屏障功能、渗透作用、细胞极性、细胞间传输和信号转导方面发挥重要作用。

在恶性肿瘤发生后,紧密连接蛋白会遭到破坏,使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来,成为特定的靶点。同时,Claudin18.2基因也会出现异常激活,高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织。

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Claudin蛋白结构示意图

图源:无癌家园

Claudin18.2最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织,后来被发现也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达,尤其好发于消化系统恶性肿瘤,包括胃癌(70%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%)等,并且不仅限于原发病灶,在转移灶中也有表达,这使得Claudin18.2的高度选择性使得它成为一个理想的肿瘤治疗靶点(胃癌、胰腺癌等)。

据弗若斯特沙利文报告,2025年全球胃癌药物市场规模预计达303亿美元,2023年将达460亿美元,市场需求庞大。由于胃癌患者早期缺乏典型的症状,难以自查,一旦确诊,超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期,失去了手术的机会,而且胃癌整体预后较差,5年生存率仅为10%~30%,治疗形势严峻。

另外,2022年,全球胰腺癌发病人数达到约51.2万人,预计于2024年增长至54.2万人,并进一步增至2030年的63.9万人,且2030年胰腺癌在全球的死亡率将位居第2位。胰腺癌已被证明难以用常规药物治疗,并且对早期的免疫疗法产生了一定抗性,部分原因是由于肿瘤周围存在着厚厚的纤维冠层,抑制了治疗药物和免疫细胞进入肿瘤,这一领域仍需要更加有效的治疗手段。

目前,全球范围内尚无用于胰腺癌的生物制剂,现有的免疫疗法如PD-(L)1对治疗胰腺癌仍缺乏高质量的循证医学证据,而Claudin 18.2在胰腺癌中呈现出高表达的特性,未来有望打破胰腺癌现有的治疗格局。

谈到目前已上市的肿瘤靶向药,必定绕不开HER2靶点。至今,因为HER2针对大癌种且是理想的成药靶点,仍是药企攻坚的核心靶点。研究发现HER2基因异常在很多疾病中发生,约20%的乳腺癌中观察到HER2过表达,约22.1%的胃癌为HER2过表达,事实证明HER2靶向药物上市备受青睐,尤其第一三共的Enhertu,一上市就屡创销售神话。

Claudin18.2在胃癌患者中的高表达阳性率超过了HER2,极有可能是继HER2之后肿瘤(尤其胃癌、胰腺癌)的第二重要靶点。

国内赛道未结果先开“卷”

自安斯泰来引进Zolbetuximab,国内外企业的目光开始转移到Claudin18.2身上。之后Zolbetuximab两项Ⅲ期研究达到主要终点,Claudin18.2成药性被验证,Claudin18.2赛道的企业信心倍增,开始无限憧憬Claudin18.2的未来,几年内赛道内外聚集了众多玩家。

我国是消化道癌症的高发国家,Claudin18.2在消化道癌症治疗上的巨大潜力,使得国内药企积极投身Claudin18.2靶向药物的研发,目前管线数量和技术路线在全球范围内均处于前沿地位。

据医药魔方Nextpharma数据库统计,全球共有近50款处于临床开发阶段的Claudin18.2靶向药物,其中42款来自中国药企。国内Claudin18.2靶点不仅入局者众,角逐的技术路线更是多样,包括单抗、CAR-T、ADC和双抗四大类。

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临床在研国产CLDN18.2靶向药物

图源:医药魔方

从临床进度来看,已披露早期临床结果的Claudin18.2靶向药物共6款,来自科济药业、创胜集团、天广实和启愈生物。创胜集团Osemitamab已完成一项I期研究;科济药业CT041已完成3项I期研究和一项I/II期研究;天广实MIL93已完成一项I期研究;启愈生物Q-1802已完成一项I期研究。

由于Claudin18.2在国内多技术路线上百花齐放,近几年,国外市场把目光纷纷投入到国内Claudin18.2在研产品上,国内企业围绕Claudin18.2靶点的license out此起彼伏。2022年开始,Claudin18.2出海脚步加速,仅2022年,就有4笔交易产生,总金额达34.81亿美元。

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近两年国内Claudin18.2出海情况汇总

图源:公开数据整理

从出海的Claudin18.2技术路线来看,ADC毋庸置疑更受青睐,2022年之后国内的Claudin18.2共5笔授权交易,4笔围绕Claudin18.2 ADC。据悉,已获批进入临床的Claudin 18.2 ADC共8款,已经有4款成功出海。

阿斯利康、默沙东等跨国巨头也纷纷出手从国内引进Claudin18.2潜力管线,尤其阿斯利康活跃度比较高,先后两次分别从双抗、ADC不同技术路线布局Claudin18.2靶点,2023年阿斯利康再次花11.88亿美元购入康方与乐普生物的CMG901,再次将Claudin18.2出海推向高潮。

虽然Zolbetuximab被FDA暂时拒之门外,但是Claudin 18.2 作为一个极具潜力的靶点,未来依然可期!

参考资料:

1、《肿瘤热门靶点介绍-Claudin18.2》北京肿瘤医学院

2、《国产CLDN 18.2新药争相出海》医药魔方

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