全球CDK 4/6抑制剂竞争激烈，国内将迎来第三款

贝壳社 3年前 (2021-05-12)

5月10日，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示，恒瑞医药的CDK 4/6抑制剂SHR6390片的上市申请被纳入拟优先审评公示，拟联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。据悉，SHR6390片的此项适应症也曾被CDE纳入突破性疗法认定。

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截图自CDE

这也意味着，国内将迎来第三款CDK4/6抑制剂。

SHR6390是恒瑞医药自主研发的1类新药，是一种口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂。其中，SHR6390通过选择性地抑制CDK4/6激酶活性，进而阻断CDK4/6-Rb信号通路，诱导细胞G1期的阻滞，并选择性地抑制Rb高表达肿瘤细胞的增殖，进而达到抗肿瘤的作用。

在此之前，恒瑞医药公布SHR6390联合氟维司群治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床数据。结果表明，SHR6390联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，较安慰剂联合氟维司群标准治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

此外，针对晚期阶段未接受过系统治疗的患者，SHR6390联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的3期试验正处于研发阶段。

01、针对乳腺癌的3款已上市CDK4/6抑制剂

截至目前，FDA已批准4款CDK4/6抑制剂上市，包含哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利及trilaciclib，其中哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利均为乳腺癌新药，且哌柏西利及阿贝西利已在国内成功上市。

01、哌柏西利

哌柏西利由辉瑞研发，2015年2月获FDA批准上市，是全球首个用于激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂，与芳香化酶联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。其中，氟维司群和哌柏西利联合与氟维司群单用治疗乳腺癌相比，患者OS提高近7个月，PFS延长5.4个月。

2018年7月，辉瑞的哌柏西利获国家药品监督管理局批准上市，作为首个在国内获批的CDK4/6抑制剂，哌柏西利曾以高昂的价格几乎垄断中国市场。2020年，由于氟维司群被纳入医保，CDK4/6抑制剂也有其他新药在国内获批，辉瑞首次将哌柏西利125mg剂量的价格从29799元下调至13667元；100mg剂量价格从25120元降至11521元；75mg剂量价格从20155元降至9244元，降价幅度达到54%。

哌柏西利推荐使用125mg剂量，每日服用一次，连续21天使用停药7天，患者每月治疗费用为13677元。

然而，近期哌柏西利有关早期乳腺癌辅助治疗的研究却接连传来失败的消息。其中，哌柏西利在PALLAS研究中由于存在不良反应和未出现明显疗效不得不以失败告终；3期PENELOPE-B研究中也因存在明显不良反应、未达主要终点同样宣布失败；PEARL 3期结果显示，哌柏西利因无法改善AI（芳香化酶抑制剂）耐药的HR阳性乳腺癌患者的PFS再次失利。

02、瑞波西利

瑞波西利由诺华研发，是一种CDK4/6抑制剂，2017年3月获FDA批准上市，与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌的初始疗、绝经后女性激素局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

据悉，瑞波西利的获批是基于一项关键 III 期临床试验MONALEESA-2的中期分析结果。数据显示，与单独使用芳香酶抑制剂来曲唑相比，瑞波西利联合来曲唑使患者进展或死亡风险降低了44%，且瑞波西利联合来曲唑组合的mPFS为25.3个月，而单独使用来曲唑组为16个月。

瑞波西利在国内已进入三期临床，拟用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌。

03、阿贝西利片

阿贝西利片由礼来研发，是一种CDK4/6抑制剂，2017年9月获FDA批准上市，与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌的初始疗法，用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女；与氟维司群联合用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，接受内分泌治疗且疾病进展的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗；作为单一疗法，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者，包括在转移环境中接受内分泌治疗和化疗后疾病进展的患者。此外，阿贝西利正在被开发用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌等适应证。

2021年1月，阿贝西利片获国家药品监督管理局批准上市，用于HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。据悉，阿贝西利片在国内获批基于关键III期临床研究MONARCH plus的结果。其中，MONARCH plus是第一个、同时也是唯一的在以中国患者为主的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌女性中证实CDK4和CDK6抑制剂临床获益的国际多中心III期临床研究。数据显示，阿贝西利加氟维司群联合治疗，可延长患者mPFS至11.47个月（氟维司群单用为5.59个月），且有显著临床意义。此外，在包括中国晚期乳腺癌患者在内的人群中耐受性良好。

阿贝西利片在国内报价为150mg*14片，7750元。推荐每日服用150mg*2片，患者每月治疗费用为31000元。从价格来看，哌柏西利较阿贝西利存在一定的优势。

02、超60亿美元的CDK4/6抑制剂竞争将更加激烈

CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域正在崛起的一颗“新星”。现有研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能极大地提高转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，因此，CDK4和CDK6也因此成为激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌的重要分子靶点。在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南（2020版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的首选治疗推荐。

据Nature统计，2019年全球乳腺癌市场总额为202亿美元，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂销售额为137.36亿美元，占乳腺癌药物总销售额的68%。且Nature预测，乳腺癌市场将以9%的年复合增长率增长，到2029年全球乳腺癌市场可达477亿美元。其中，CDK4/6抑制剂是该市场的主要增长动力，随着CDK4/6抑制剂现有药物适应症不断扩大、新药逐渐获批，预计到2029年，CDK4/6抑制剂销售额将达到200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

2020年，全球CDK4/6抑制剂市场规模达69.92亿美元。据健识局统计，目前，全球至少有20款在研CDK4/6抑制剂。

而作为首款获批的CDK4/6抑制剂，哌柏西利自上市以来一直占据较大的市场份额，2020年，哌柏西利全球销售额为53.92亿美元，占据整个市场的77%。据中康CMH数据显示，2020年前三季度，哌柏西利在国内零售药店和等级医院端的总销售额约1.64亿元，同比增长超200%；瑞波西利2020年全球销售额为6.87亿美元；阿贝西利片2020年全球销售额为9.13亿美元。

虽然阿贝西利片目前销售额远不足哌柏西利，但在早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌适应症拓展方面，哌柏西利已经失利，而阿贝西利达到了无浸润性疾病生存期（IDFS）的主要终点。此外，哌柏西利的专利期将在2023年到期，且齐鲁制药的哌柏西利仿制药也已在国内获批，据CDE官网显示，先声药业、豪森药业哌柏西利的仿制药均以进入临床阶段，届时也会对其销售额产生一定的影响。

虽然目前尚不清楚恒瑞医药的SHR6390定价如何，但随着新药的不断获批，国内CDK4/6抑制剂市场将逐渐完善，乳腺癌患者也将拥有更合适的选择和更“亲民”的价格。