外泌体检测:潜力释放,市场空间打开


作者:马瑞

阿尔茨海默症(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病及肿瘤疾病长期困扰人类。借助疾病生物标志物外泌体的检测,恶性疾病能够得到及时发现并预防,为人类健康保驾护航。

但当前国内外泌体检测、治疗领域尚属发轫阶段,欲成熟并普惠大众还有待业内深钻细研。不过已有企业孤军直入,且初见成效,另在“十四五期间要推动医药工业创新转型,加大对医药创新企业的支持和帮助”之政策加持下,外泌体检测蓄势待发,未来可期。

中外泌体检测发展
外泌体是由细胞分泌的直径30—150nm的膜性小囊泡,发挥着介导细胞间通讯的重要功能。在正常生理情况下,细胞也会释放很多外泌体,携带细胞的生物标志物;在疾病的发病到进展过程中扮演着重要角色。国外外泌体产业转化研究已经发展很多年,目前已形成一些技术相对成熟的公司,并取得突破性成果。中国与之相比相差五年之久,若想实现产业突破,解决外泌体的靶向性递送、分离纯化、载药效率、制剂等基础性问题是第一要务,才有机会在世界外泌体十字路口抢占更多机会。

国外方面,Exosome Diagnostics其成立于2008年,致力于开发外泌体相关技术,利用外泌体的天然浓缩特性,实现灵敏度高、特异性强的癌症和其他疾病的基因转录分析。Exosome Diagnostics公司实现了体外诊断检测应用的商业化,并实现了疾病的实时监控。Exosome Diagnostics的体液检测技术能提供个性化的医疗服务,能克服目前以组织为基础的诊断和其他液体活检的局限性。公司检测活细胞分泌的外泌体中包含的有价值的RNA、DNA和蛋白质等生物信息,实现精确检测,帮助临床医生诊断和监测癌症,确定每个病人疾病独特的遗传组成。有了这些病情信息,医生能够精确地为病人匹配最佳治疗方案。

另外,Codiak BioSciences是一家利用外泌体发现早期癌症的科技公司,基于外泌体的胰腺癌检测手段特异性和敏感性非常高,能将慢性胰腺炎与早期或晚期胰腺癌区分开来,具有较好的发展潜力;Exosome Science,基于外泌体的生物标志物来诊断和监测阿尔茨海默病(AD)、慢性创伤性脑病(CTE)和其他神经系统疾病。

从2016年到2020年,包括中国细胞外囊泡研究与应用专业委员会(CSEV)在内的诸多行业协会开始对话并达成共识,为行业发展及壮大提供专业支持。与国外多数研究所专攻科研不同,国内外泌体企业具备先天优势,其更注重临床转化,临床参与热情高涨。外加众多专家学者加持,不远的将来中国外泌体市场将持续扩大。

据不完全统计,目前中国外泌体相关企业主要有十几家。包括亿航生物、青莲百奥、恩赛尔生物在内的几家企业主要从事外泌体分离提纯及检测服务。据行业权威机构预测,我国外泌体检测市场规模到2023年达到22亿元左右。外泌体检测市场虽处于起步阶段但前景广阔。

外泌体检测应用
据统计,目前全球AD患者超3000万人,其中中国近1000万人,到2030年全球AD患者将超5000万人。AD是老年群体中最常见的神经退行性疾病,但其药物开发难度大,已上市药物有限,且多以改善临床症状为主。通过外泌体活检,早发现早治疗,可改善人类生活质量。

当前,神经元和星形胶质细胞衍生的外泌体已被确定为筛选AD生物标志物的最佳来源。但是很少有研究关注从AD血浆中分离的大量外泌体群体。一团队研究调查了散装外泌体中的蛋白质对AD诊断的有效性,其结论是:血浆外泌体蛋白A0A0G2JRQ6、C1QC、CO9、GP1BB、RSU1和ADA10的组合,为AD患者提供了方便且不含抗体的生物标志物。

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PD方面,据欧洲帕金森协会发布的数据,2020年全球约有 1,000万人患有PD,多数患者年龄超过60岁;中国病患约300万,占全世界患PD人口的三成。随着老龄化状况加剧,预计中国帕金森患者人数增速会持续提升,根据Lancet的预测,到2030年,中国将有近500万PD患者。

通过定制外泌体进行治疗,PD患者迎来希望。瑞士巴塞尔大学的研究团队(Martin Fussenegger等)开发了一套装置EXOtic (EXOsomal Transfer Into Cells),可在改造的哺乳动物细胞中高效生产定制化的外泌体。其原理是利用分生技术,建构一个包含促进外泌体分泌、特异性mRNA包装、以及靶向运送的装置。实验结果显示,将携带该装置的细胞植入活小鼠体内,氧化氢酶mRNA通过设计的外泌体可以成功递送到纹状体,并缓解PD症状。以上研究结果表明,EXOtic装置在RNA递送疗法上极具应用价值。

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除了应用于肿瘤检测,在肿瘤治疗方面,外泌体的作用亦发挥作用。

据权威报告,2018年全球将有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。在1810万癌症新增病例中,亚洲占据近一半,960万癌症死亡患者中,亚洲占近七成。其中,中国新增病例数占380.4万例,死亡病例数占229.6万例。相比于其他国家,我国癌症发病占比、死亡占比均为全球前列。另外由于熬夜、吸烟、酗酒、暴饮暴食等不良习惯,肿瘤渐趋年轻化。

相关研究发现,肿瘤来源的外泌体携带抗原,在试验动物模型以及人体临床试验中诱导抗肿瘤免疫力,携带抗原的外泌体可以激活免疫细胞,进而产生抗肿瘤免疫反应。目前,外泌体已被用作针对肿瘤免疫反应的特异性刺激。

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产业挑战与解决方式
如前文所述,中国外泌体检测领域尚处在起步阶段,其面临的一项挑战便是捕获及纯化,原因是外泌体的浓度低且细胞系依赖性异质性。由此,开发和改进制备、检测和分析外泌体的可靠方法对于外泌体研究、疾病诊断治疗及行业发展至关重要。目前,国内一些新秀外泌体检测企业涌现出来,通过研发高超的捕获技术平台及临床探索,为行业发展注入新鲜活力。

以亿航生物为例,设有高纯度、高效率、可转化的外泌体捕获技术平台。利用原创性MARCKS-ED膜曲率探针技术开发了外泌体捕获试剂盒,捕获纯度>99%(按NTA标准,对比超速离心78%)。已应用于血液外泌体捕获和诊断生物标志物开发及细胞外泌体捕获和外泌体生物制剂开发、工业化。

同时,亿航生物与国际外泌体研究协会主席Andrew Hill教授实验室达成独家合作,拥有独家授权的外泌体检测技术和生物标志物靶盘专利,建立了国际水平的外泌体内含生物标记物提取质控体系。在澳洲已完成超1800例十年以上随访研究,以及脑源性标志物研究。

此外,原创性开发AD和PD的诊断,取代现有侵入性或高成本检测产品,并申请专利,市场规模在百亿美元级;在国内顶级医院多中心研究性临床基本完成,AD项目超500例(均有PET-Aβ),PD项目超700例(包括PET-DAT);与多个学术医疗机构合作,在多个肿瘤早期诊断领域完成超500例样本早期诊断研究,比对病理金标准,完成超百例食道癌晚期放疗动态监测临床研究。亿航生物对接国际供应链,依托外泌体检测技术及产品,在GMP体系中不断提升卓越性能。

除此之外,还有很多研究团队与企业纷纷入局外泌体检测,目前检测技术正不断丰富:分离纯化技术、超速离心法、密度离心法、过滤离心法、聚合物沉淀法、免疫磁珠法等。

国内外火热的外泌体研究表明,由于大量的外泌体富集在体液中,并参与许多生理和病理过程,因此外泌体在液体活检中作为新的生物标志物有很大的潜力。未来,高质高效的检测技术及产品不断推出,持续推进外泌体的进一步临床应用。

可以预见,在不远的将来,AD、PD等神经退行性疾病及肿瘤疾病将会得到有效早期检测,将疾病扼杀在萌芽状态,真正提高人类健康水平。

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参考资料:

1.《外泌体作为阿尔茨海默病诊断标志物的最新研究 》,ANEXT安龄生物,2022-12-07.

2.《Exo-spin应用|Nature子刊:定制外泌体生产并以有效治疗帕金森》,逍鹏生物,2018-06-28.

3.《外泌体在肿瘤发生、发展及治疗中的作用》,基因谷,2022-07-18.

4.《医药智投丨外泌体产业格局:临床价值释放,竞争逐步加剧》,医药智投, 2022-12-08.

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