盘点 | 2020年FDA叫停的基因疗法


2020年已经过去,虽然难免受新冠疫情影响,但全球创新药市场依然繁荣,2020年FDA审批的药物也再创新高。据相关统计,截至2020年12月底,FDA已经批准了53款创新药。

然而在2020年备受关注的基因疗法却折戟了不少。

A型血友病基因疗法valrox以及B型血友病基因疗法AMT-061被FDA按下暂停键。Voyager Therapeutics的亨廷顿舞蹈症基因治疗(VY-HTT01)IND申请由于CMC问题也被FDA拒之门外。除此之外,已上市的基因疗法产品Strimvelis由于接受治疗的ADA-SCID患者被诊断患上了T淋巴细胞白血病而被暂时下架。

经过长达半个多世纪的发展,基因疗法正在逐渐成为未来医学的重点方向之一。然而由于种种问题和限制,相关研究却只能被暂停,那么2020年被FDA暂停的基因疗法都有哪些呢?贝壳社做了相应的盘点,分享给大家。

01  valrox

适应症:A型血友病

公司:BioMarin

2020年8月,FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法valrox。主要原因在于BioMarin目前的 I 期和 II 期研究仅对少数患者进行了数年的随访,尽管在早期研究中患者并没有再次发生出血等症状,但他们却存在体内活性凝血因子水平下降的现象。因此FDA要求BioMarin提供所有Ⅲ期临床患者至少观察2年的临床数据。

2020年11月,BioMarin撤回其基因疗法valrox在欧盟的监管申请。原因在于BioMarin无法向EMA提交正在进行的III期研究中接受6e13vg/kg剂量valrox治疗的134例患者的完整52周结果。

据悉,valrox是全球进入监管审查的第一款血友病基因疗法,用于治疗重度A型血友病成人患者。此前,valrox已被美国FDA授予突破性药物资格(BTD)、被欧盟EMA授予优先药物资格(PRIME)、被FDA和EMA授予孤儿药资格(ODD)。

其中A型血友病也被称为凝血因子VIII(FIII)缺乏或经典血友病,是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病,患者会反复发生持续或自发性出血,特别是在关节、肌肉或内脏器官中,长期可导致残疾。目前,重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。

虽然A型血友病患者单次输注valrox 3年后年出血率可减少96%,但是却存在凝血因子VIII水平下降的现象,因此valrox能否成功上市只能等到2021年最后一个患者的III期完整数据才能下结论。

02  AMT-061

适应症:B型血友病

公司:uniQure

2020年12月,uniQure宣布FDA已经叫停了其B型血友病基因疗法AMT-061的Ⅲ期临床试验,原因是一位接受AMT-061治疗的病人患上了肝癌,而uniQure也将进一步调查导致患者发生肿瘤的根本原因。

AMT-061一种基于AAV5病毒载体的基因疗法,用于治疗中度和重度B型血友病患者。此前, 也获得了FDA授予的突破性治疗称号,以及EMA授予的优先药品(PRIME)称号。B型血友病主要是由于患者体内缺乏凝血因子IX。

2020年11月,uniQure宣布AMT-061的III期HOPE-B临床试验达到主要终点和次要终点。其中54名B型血友病患者的临床数据结果显示:在给药26周后,FIX水平从≤2%提高至37.2%,达到试验主要终点。在治疗期间,因子IX活性的增加持续了长达18个月,72%的患者未报告出血事件。截止试验结束时,FIX因子使用量下降93%,达到了次要终点。因此,AMT-061一度被认为是首个即将迎来上市的B型血友病基因治疗药物。

通过研究发现,导致此次肿瘤发生的患者本身存在乙肝和丙肝的病史,但也无法排除AAV5病毒载体诱发癌症的可能性。截至目前,有多项研究表明,长期使用AAV病毒载体可诱发癌症的发生,包括肝癌。

03  AT132

适应症:XLMTM

公司:安斯泰来

2019年12月,安斯泰来以30亿美元收购基因疗法公司Audentes,获得Audentes核心产品AT132。

据悉,AT132使用AAV8载体将肌管蛋白1基因拷贝至患者肌肉细胞,可改善由MTM1基因突变引起的新生儿神经肌肉疾病XLMTM。AT132已被FDA授予RMAT、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药称号,同时也被EMA授予PRIME指定以及孤儿药称号。

2020年5月,Audentes向患者社区告知一位患者在接受AT132治疗后,出现了肝功能衰竭的严重不良反应,最终死于败血症。

2020年6月,Audentes又报告了AT132第二起患者死亡案例,死亡原因还是败血症。

2020年8月,Audentes又报告了AT132第三起患者死亡案例,死亡原因是胃肠道出血。

基于此,FDA将该试验处于搁置状态。近日,安斯泰来宣布FDA解除了X-连锁肌小管性肌病(XLMTM)基因疗法AT132的临床搁置。

研究发现,死亡的三位患者均采用3x1014 vg /kg的高剂量治疗,且均具有肝胆病史。而其他受试者及低剂量组均没有出现类似情况。

04  VY-AADC

适应症:晚期帕金森病

公司:Voyager Therapeutics、Neurocrine Bioscience

2020年12月,Voyager Therapeutics对外宣布,FDA叫停了其与Neurocrine Bioscience共同研发的晚期帕金森病基因治疗药物VY-AADC(NBib-1817)临床II期试验RESTORE-1。主要原因在于II期临床试验给药之前,Neurocrine提交一份异常的与安全性研究报告,涉及部分RESTORE-1受试者的MRI检查结果。

此外受新冠疫情的影响,RESTORE-1尚未进行患者的筛选、入组或给药。近期,数据与安全监察委员会(Data Safety Monitoring Board,DSMB)请求暂停该试验的患者给药,要求Voyager和Neurocrine提供额外的临床数据,以便委员会在2021年初做进一步评估。

VY-AADC是一款AAV2载体的基因治疗药物,通过颅内注射递送人芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase,AADC)基因。多巴胺缺失为帕金森病患者表现之一,而多巴胺的缺失可由负责在颅内合成多巴胺的AADC缺失导致。

此外,10月30日,基因疗法公司Axovant推迟了其帕金森症基因疗法AXO-Lenti-PD的II期临床研究。主要原因是负责该基因疗法生产的Oxford Biomedica在10月中旬推迟了关键制造数据的生成,并且表示生产过程中“fill/finish”步骤存在问题。

2020年多款基因疗法的临床试验被爆出发生严重不良事件以及死亡案列,促使监管部门采取更加严格的监管措施,各药企除了要解决长期安全、有效性的问题,还要面对来自CMC方面的监管。