国内首款PI3K抑制剂申报上市获受理，恒瑞、信达都在布局

3月10日，CDE官网显示，拜耳PI3K抑制剂「Copanlisib 注射用冻干制剂」的进口申请获受理。

Copanlisib是一种新颖的静脉注射型泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ异构体具有主要的抑制活性。2017年9月，该药被FDA加速批准单药用于治疗既往已接受过至少2种系统性疗法的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，商品名为Aliqopa 。2019年6月，FDA授予该药突破性药物资格（BTD），用于治疗既往已接受过至少2种疗法的复发性边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。

滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）均属于非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中FL是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有NHL病例的20%。而FL是第三常见的B细胞NHL，约占所有NHL病例的8%。

据insight数据库，Copanlisib在国内共登记3项临床试验，详见下表。根据试验进度，笔者尚不能确定该药在国内具体申报哪种适应症，但根据该药在国外的监管状态，估计是边缘区淋巴瘤的可能性比较大。

关于PI3K抑制剂

PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成。根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型PI3K是由PI3K催化亚基和调控亚基组成的异二聚体，是目前研究最深入、最广泛的亚型，与肿瘤的关系也最为密切。根据催化亚基的不同，I型PI3K又可细分为IA和IB两型，其中IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ三个蛋白，IB型PI3K的催化亚基只有p110γ。不同催化亚基的PI3K表达不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。

II型和III型PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中II型PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III型PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。

研究发现，PI3K是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生。其信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。由于其在癌症发生和进展中起的重要作用，PI3K已成为研究人员开发癌症靶向药的热门靶点之一。

目前，研究人员开发的PI3K抑制剂种类很多，根据作用机制，大致可分为广谱型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。据insight数据库，全球总共批准5款PI3K抑制剂，即吉利德的idelalisib、拜耳的copanlisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司的duvelisib（Copiktra）、诺华的alpelisib（BYL719，Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib。

上述5款PI3K抑制剂的作用靶点和适应症存在差异，尤其是诺华的Piqray，它是一款小分子PI3Kα抑制剂，于2019年5月被FDA批准联合氟维司群用于携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。据悉，大约40％的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。研究发现，与氟维司群单药相比，Piqray联合氟维司群可使患者中位无进展生存期增加近一倍（11.0 vs 5.7 个月）。上市后，Piqray就显示出巨大的市场潜力，上市后不足7个月销售额就达到1.16亿美元，2020年的销售额达3.2亿美元。

Zydelig是全球批准的首款PI3K抑制剂，2014年7月被FDA批准用于治疗3种B细胞血液肿瘤，即联合罗氏利妥昔单抗（Rituxan）用于治疗适合Rituxan单药疗法的复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)，以及单药治疗既往接受过至少2种系统治疗方案的复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小细胞淋巴瘤(SLL)。但安全性问题是其不可逾越的障碍，上市时就携带4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年因在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和调查。随后吉利德宣布暂停该药的所有临床研究。近年来，Zydelig销售额逐年下滑，2020年仅有0.72亿美元。

Copiktra是FDA批准的首个PI3K-δ和PI3K-γ双效抑制剂，2018年9月被FDA批准用于治疗既往已接受至少2种疗法的复发或难治性（R/R CLL/SLL）成人患者，以及被FDA加速批准用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性FL成人患者。该药几次易主，最初由Intellikine（后被武田收购）研发，后Infinity获得其全球开发和商业化权利。2014年Infinity与艾伯维达成合作协议联合开发Duveraisib，但2016年艾伯维终止与Infinity的合作，Infinity又重新获得该药的全球权利。2016年11月，Infinity又将该药的全球权利独家授权给Verastem（现为Verastem Oncology）。值得一提的是，2018年9月，石药集团与Verastem公司签订协议，获得Copiktra在中国的独家权益，目前在国内处于II期临床试验阶段，适应症为FL。2019年7月，赛诺菲与Verastem公司签订协议，获得该药在俄罗斯、独联体、土耳其、中东、非洲的开发和商业化权利。

Ukoniq是一种口服、每日一次的PI3Kδ和CK1ε双效抑制剂，CK1ε是致癌蛋白翻译的调节因子，参与包括淋巴恶性肿瘤在内的癌细胞的发生和发展。已获批的PI3Kδ抑制剂大多会产生与自身免疫介导的相关毒性，如肝、肺毒性等，而Umbralisib的特异性优于当前的PI3Kδ抑制剂，且不会对PI3γ产生抑制。2021年2月，FDA批准用于治疗之前至少接受过一种基于抗CD20治疗方案的复发或难治性MZL成人患者，以及之前至少接受过三线全身治疗的复发或难治性FL成人患者。

目前，我国还未有任何一款PI3K抑制剂获批上市，多款进口PI3K抑制剂处于三期临床阶段。此外，据insight数据库，国内已有多家企业开始布局该领域，如正大天晴、信达生物和圣和药业等，但国产PI3K抑制剂大多处于二期临床试验阶段。其中信达生物的IBI376（parsaclisib）是从Incyte Pharma公司授权引进的，而且今年2月，恒瑞医药与璎黎药业达成战略合作，以2000万美金的股权投资，获得后者PI3kδ抑制剂Linperlisib（简称YY-20394）在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

目前，我国PI3K抑制剂市场还是一片空白，期待早日有产品获批问世，造福广大患者。

声明：本文为作者独立观点，不代表贝壳社公众号立场，仅做分享交流。如需转载，请留言。