新型原子磁强计:脑磁测量技术的创新与突破丨贝研报 02


大脑是人体最重要的、结构、功能最复杂的器官,目前我们对其只是大致理解了脑区和功能的关系。
电信号的传递是通过阳离子的跨膜产生电波,电波传递到神经元轴突终端,神经元释放神经介质把电信息传给下一个细胞,传播速度每秒只有几百米。我们通过脑成像技术捕获大脑传递信息的电信号,从而将脑区与功能联系起来。大脑里某区域有电信号,则表明该区域有功能正在进行;如果电信号异常,则表明该功能出现异常。
神经网络像电线(缆)一样复杂。人脑中,上千亿的神经元连在一起,通过轴突跟其他细胞联接,最终形成了这一网络。其中每个神经元的放电模式、编码模式、信息处理方式都不一样,所以,要理解这个复杂的网络是如何工作,是一个巨大的挑战。
作者:贝壳研究院
脑科学
我们可以从三个层面来更好地理解大脑的神经网络1. 宏观图谱如PET Imaging或是MRI Imaging等功能成像手段,空间分辨率为毫米级,大致可以看到神经束在脑区之间的走向。2. 介观图谱(介于微观和宏观之间的状态)通过光学显微镜成像,空间分辨率为微米级。每个神经束都由成千上万个神经元构成,通过介观图谱,可以了解每一个神经元如何跟其他不同种类的神经元进行联接,并输送信息,发挥作用。3. 微观图谱通过电子显微镜成像,空间分辨率为纳米级,可以对神经元进行观察。目前,最关键的一点,就是从已知的宏观层面进入介观层面,进而理解大脑神经网络的形成与功能。
未来脑科学的发展方向有三:
1. 理解大脑,理解它是如何工作的--要想做到这一点,必须先有模式动物。2. 模拟大脑,创造出像人一样智慧的机器--人工智能的终极目标。3. 防止大脑的衰退以及脑疾病的产生--脑疾病的诊断与治疗。
虽然脑科学已有相当的进展,但是未知的远比已知的要多得多,因此脑科学是前沿科学,甚至下个世纪依旧是前沿科学。对于老龄化社会而言,神经退行性疾病是个大问题。目前,中国65岁以上的老年人有1亿多,是世界上老龄人口最多的国家,甚至超过了印度。根据世界卫生组织的统计,包括各种神经类和精神类疾病在内的脑相关疾病,是所有疾病里社会负担最大的,占到了28%,超过了心血管疾病,也超过了癌症。
全球主要脑疾病人数(来源:优脑银河)
在致病机理完全清楚之前,我们必须研发出各种脑疾病的早期诊断指标,进而进行早期干预,减轻个人、家庭,以及国家的负担。因此,重大脑疾病的诊断和干预,是未来脑科学领域一项非常重要的研究内容。
目前主要有三种检测手段:
1. 行为评估,这也是医院最常使用的方法之一,其结果主要取决于医生个人经验和患者的问答,准确性很难保证。因为病人面对同一个问题,今天的回答和明天的回答可能不一样。另一痛点是,这种方法无法用于疾病的早期检测和诊断,因为它要在病人行为发生变化时才能进行评估,但那时已经错过了有效治疗机会。2. 脑电,脑电信号的采集有无创方式(EEG) 和有创方式(ECoG)。3. 影像是医院最主要的脑疾病检测手段,如磁共振(MRI)和 CT,属于“结构影像”,反映物理结构,但不能反映脑的功能活动。因为除少数几种脑疾病是因大脑物理结构变化导致,大多数脑疾病如抑郁症、强迫症、颠痫等,都是因为大脑功能发生病变。
脑电图(EEG)
脑电图EEG也称头皮脑电图,通过记录头皮上的电势变化和分布来观测脑活动。有创EEG为获得精准的神经活动信息,通过将电极直接植入脑组织中进行电信号记录,但是这样的探测方式对一般人来说创伤是极大的,且能够覆盖的大脑区域也非常受限。无创EEG作为当前最常见的一种无创伤脑神经电信号探测手段,已经在临床上被广泛应用于睡眠、癫痫及其他脑神经系统疾病的评估中。然而,在头皮和大脑组织之间起保护作用的颅骨电导率远小于其他周围组织,极大地降低了颅外探测脑电的信号强度;另外,电导率的巨大改变也使得头皮电势的分布受到严重的扭曲变形。因此,尽管成本较低、实施简便,脑电图一般被认为是信号有畸变、空间分辨受限的脑成像方式,多作为神经科学基础研究的一种成像模态和临床配合其他设备辅助诊断的工具。

脑磁图(MEG)
脑磁图(Magnetoencephalography,简称 MEG)通过记录大脑神经活动在头皮外产生的磁场来进行脑活动的成像,兼顾了高时间分辨率(<1ms),和相对较高的空间分辨率(3-5mm),可以在全脑范围无创地高准确率记录到通常只有有创方法(皮层脑电等)才能记录到的脑内神经电活动信息,提供了无创脑成像技术中最大的理论传输带宽,为研究大脑的工作原理提供了更丰富的信息。早在19世纪初,丹麦物理学家奥斯特(Oersted)就发现了电流产生磁场这一现象,打破了早期电与磁之间被孤立研究的屏障。麦克斯韦方程组则全面地揭示了电场与磁场之间的转换关系,构成了现代社会不可或缺的电磁理论基础。大脑内神经电流的传播将产生磁场,而包括颅骨在内的不同脑组织的磁导率几乎是相同的,也就是说大脑对于磁场的传播来说基本上是“透明”的,这为脑神经磁场的探测提供了一个强大的驱动力:获得近乎无损的脑实时神经活动信号。然而,如此理想的神经磁信号探测是十分困难的,下图给出了脑神经磁场与其他生物磁场及典型生活环境磁场的大小对比,典型的脑磁场在头皮外的强度介于10—100 fT(1 fT=10-15 T)量级,约为地球磁场的亿分之一。
如何在相对巨大的地球磁场本底背景和剧烈波动的外界电磁波动态干扰下实现极弱脑磁信号的探测,在物理原理和技术上给人类提出了巨大的挑战。
1968年,美国物理学家科恩(Cohen)使用多次平均的方法利用多匝感应线圈在特殊建造的磁屏蔽室内探测到了人类大脑阿尔法波(alpha rhythm)信号,但是该技术信噪比过低以至于无法在实际生活中使用;
1972年,科恩采用拥有磁探测高灵敏度特点的约瑟夫森结效应超导量子干涉仪(SQUID)技术成功高效地探测到了脑磁信号,标志着现代脑磁图仪的开端;
商业化的脑磁图仪从20世纪80年代出现,从最开始的单通道发展成了200—300通道覆盖全脑尺度范围的成熟系统。
直流SQUID(DC-SQUID)--超导脑磁图仪中广泛使用
DC-SQUID的超导环中采用了约瑟夫森结的结构,这种基于约瑟夫森效应的结构是其具有极高灵敏度的基础所在。
DC-SQUID示意图一个约瑟夫森结由两块超导体中间夹一层薄的绝缘层形成(如下图),绝缘层在1nm量级以保证量子效应显著。绝缘层内的电势比超导体中的电势低得多,对电子的运动形成 “势垒”。超导体中的电子的能量不足以使它通过这势垒,所以宏观上不能有电流通过。但量子力学原理指出,即使对于相当高的势垒,能量较小的电子也能有一定的概率透射,当“势垒”宽度逐步减小时,这种透射的概率将随之增大,在1nm量级,这种透射的概率已经很可观了。这种电子对通过超导的约瑟夫森结中“势垒”隧道而形成超导电流的现象叫超导隧道效应,也叫约瑟夫森效应。 
约瑟夫森结示意图约瑟夫森结允许通过很小的直流隧道电流的现象。此时约瑟夫森结与一块超导体相似,结上不存在任何电压,即流过结的是超导电流。但一旦超过临界电流值Ic,结上即出现一个有限的电压,结的性状过渡到正常电子的隧道特性。因此,当施加的偏置电流IB分流到两条支路的电流略小于约瑟夫森结隧穿效应的临界电流时,电路保持在超导状态,两端的输出电压为零。当微小的磁场扰动Ba导致超导回路中的磁通量Φa发生变化从而出现感应电流时,电路中对称的电流分布将被打破,其中一个约瑟夫森结的电流将超过临界电流从而失去超导状态,此时电路两端将产生明显的电压下降。通过对输出电压的放大和闭环反馈,就形成了有效的磁场—电压线性转换,从而实现高灵敏的磁场测量。在实验室理想条件下,SQUID的极限灵敏度约为1fT/Hz-1/2,目前商业化的实用脑磁图SQUID探测器灵敏度通常为2—3fT/Hz-1/2。为了保持系统器件的超导工作状态,脑磁图仪需要杜瓦(Dewar)装置来盛放液氦并保持系统内部超低温隔热环境。下图显示了脑磁图系统中使用的典型杜瓦装置截面,一套覆盖全脑的脑磁图系统一天将消耗10—20L液氦,而脑磁图杜瓦腔内一般能容纳70—90L液氦,这导致超导脑磁图仪每周需要1—2次液氦补充来保持系统的正常运行,一次补充过程还将消耗大约10L的液氦,且SQUID探测系统在液氦补充完成后需要等待几个小时才能达到稳定可使用状态。同时,为了在室温运作条件下保持系统内部的超低温,杜瓦装置的最外层被抽成真空以达到理想的隔热效果。一般杜瓦隔热真空层的厚度约为3cm,也就是超导探测器与头皮之间还存在着磁场信号衰减的一段距离。此外,刚性的杜瓦装置头盔约束了探测器空间排布形式,绝大多数脑磁图仪只能采用一个头盔阵列匹配所有的受试者,头盔与个体头部轮廓的不匹配进一步拉开了探测器与头皮的距离,在儿童等群体中的影响尤为严重。 

杜瓦装置截面示意图
磁屏蔽系统
高灵敏度磁探测器需要工作在相对低的磁本底环境中,磁屏蔽系统也是脑磁图仪不可或缺的重要组成部分。鉴于外界磁场与脑磁信号幅度的巨大差异,最直接降低干扰的方式是将脑磁探测设备和被测试人员放置在一个封闭的磁屏蔽室(MSR)内进行数据采集。商业脑磁图仪的磁屏蔽室多由两层或三层高导磁合金配合高导电合金拼接而成,其边长约2—4m,使用铝合金作为骨架搭建。铝、铜合金等高导电材料利用涡流屏蔽高频磁场和电磁波,而决定中低频磁屏蔽性能的最关键部分是高导磁材料,其构成多为铁镍合金配合一些其他元素,国内的坡莫合金和国外的μ合金均为此类材料。高导磁合金主要作用方式是将磁场扭曲,将磁通吸引入合金内,从而降低低频磁场对磁屏蔽室内部空间的影响。高导磁合金层数越多,磁屏蔽室具有越突出的磁屏蔽性能,但是相应的成本也越高,磁屏蔽室的重量也会随之大幅度增加。除了被动工作的磁屏蔽室外,脑磁图仪还应用了一些其他手段抑制噪声。主动补偿线圈依靠产生与外界干扰相抵消的磁场,一般会与磁屏蔽室结合使用。另外,SQUID还可以构成梯度计,通过差分的方式获得对环境波动更不敏感的有效磁场信号。最后,在软件和算法层面,脑磁图仪通过参考通道、信号空间投影、信号空间分离等方式,从多通道阵列的角度对噪声进行进一步的抑制。
磁共振成像设备
由于脑磁图只能获得神经功能活动信号而无法获得脑结构信息,因此在脑磁图诊断和源定位时通常还需要借助磁共振成像设备获得重建的三维头部解剖图像。在脑磁图数据采集前会使用三维空间标定装置记录个体的头部轮廓信息并与脑磁探测器阵列进行配准,之后再通过空间刚体转换的方式与磁共振大脑结构图像完成空间坐标的融合,从而得到每一个探测器相对脑组织的相对位置关系。脑磁图的源定位与脑电图一样,从理论上来说是一个没有唯一解的病态问题,因此,在脑磁图反演求逆问题计算中需要引入一些额外的数学约束或假设。最早应用在脑磁图定位中的算法是等效偶极子(ECD)模型,即将全脑的活动等效为一个或为数不多的几个电流偶极子进行约束求解,这样的方式至今还在临床尤其癫痫病灶定位上广泛使用,但是对于多源和分布式脑活动等大多数实际脑认知活动和神经系统疾病情况,该方法容易出现较大偏差。后期发展的脑磁图源成像方法是将大脑空间离散化为成千上万个格点,每一个格点用一个等效偶极子来设定。这样的情况下则出现了未知数(即格点数)远大于方程数(即探测器数)的欠定方程求解问题。添加一些额外的约束条件是解决该问题的有效途径,脑磁图源定位常用的约束条件有最小模估计(MNE)和波束形成法(Beam former)等多种方法。当前,基于最小1范数、最小1范数与最小2范数混合约束的方法能够有效平衡源定位空间分辨率和求解的弥散度,已被应用到精细的脑神经加工定位反演中,并在临床上得到了结果较一致的验证。
超导脑磁图仪
尽管超导脑磁图仪已经形成了商业化产品,但是该设备100%依赖进口(加拿大,芬兰,美国,日本),昂贵的造价和维护成本、较大信号衰减距离以及庞大的系统空间体积,严重地制约了其推广普及。当前全世界脑磁图装机量约两百余台,国内累计装机量仅十余台。物理学界一直在寻找不依赖于低温超导制冷且具备更高灵敏度和小型化集成的易于推广使用的新型脑磁探测技术。

新型原子磁强计OPM脑磁测量技术
原子磁强计(也称光泵磁强计,即OPM、原子磁力计、原子磁力仪)是利用光与原子的相互作用来探测磁场的技术,原理与超导量子干涉仪完全不同。原子磁强计可以在室温下工作、不需要液氦等制冷剂,是替代传统超导器件进行脑磁探测的最佳选择。原子磁强计工作原理:对碱金属原子(一般为K,Rb,Cs)施加一束波长对应其激发态能谱线的圆偏振光,原子吸收能量产生能级跃迁,由于光抽运原理而最终大量聚集在一个超精细能级从而实现很高的极化率,该圆偏振光被称为泵浦光。
 原子磁强计工作原理示意图
激发态原子示意图当极化的原子自旋周围存在一个很小的磁场时,原子会在外磁场下做拉莫尔进动而产生一个进动偏角,该进动偏角的大小在一定范围内与磁场强度成正比。此时,用另外一束与泵浦光垂直的线偏振光经过原子自旋系统时,由于光与进动原子的相互作用,其偏振方向会发生微小偏转,通过探测偏振角的变化可以直接反应磁场的大小。
激发态原子自旋及进动轨迹示意图早期的原子磁强计灵敏度受诸多因素制约,导致其灵敏度远不如超导量子干涉仪,其中一个最主要的因素就是原子自旋之间的交换弛豫效应导致系统快速去极化降低了自旋系统的极化率。20世纪初,物理学家针对这一限制发展了基于无自旋交换弛豫(SERF)理论,通过提高原子数目密度和降低环境磁场的方式从宏观上有效地压制了自旋交换弛豫效应,实现了原子磁强计灵敏度的突破。当前实验室下无自旋交换弛豫原子磁强计装置能够取得0.16fT/Hz-1/2的灵敏度,是人类目前掌握的最灵敏磁探测物理技术,其理论计算的灵敏度可达0.01 fT/Hz-1/2甚至更低。更重要的是,原子磁强计具备小型化集成的条件,当前小型化的原子磁强计横截面边长可缩小至1—2cm,灵敏度可达10—20fT/Hz-1/2,并随着工艺和操控手段的优化不断向实验室极限水平逼近。由于原子磁强计的工作不需要液氦维持,基于该技术的新型脑磁图装置也将不再受庞大的杜瓦装置制约而变得灵活高效且成本降低,有效地解决了当前超导脑磁图仪存在的问题。原子磁强计不再有真空隔热层的距离限制后,几乎可以紧贴头皮并适应个体的头部轮廓,这使探测器得到的脑磁信号绝对强度有大幅度的提升,该优势已经在多个实验中被证实(下图(b))。原子磁强计的灵活性给穿戴式脑磁图仪提供了可能。(来源:北京大学磁共振成像研究中心)
原子磁强计脑磁图应用扩展:原子磁力计可以用于感知人体心脏磁场信息,实现高准确率的缺血性心血管疾病的早期诊断、快速筛查和病灶定位。胎儿心磁检测是目前唯一可以在全孕期对胎儿心脏电生理活动进行准确监测的技术,为胎儿心律不齐等先天性心脏病的诊断提供全新的思路。大量临床数据表明,心磁检测对于早期缺血性心脏疾病的诊断准确率达到80%以上,相比于现阶段普遍应用的心电、超声等非侵入式诊断大幅度提高。心磁检测是探测人体自身发出的磁场信号,完全无创,没有任何辐射,比超声、CT、核磁更安全。未来,芯片化是原子磁强计设计的发展方向。

医疗影像设备市场
医疗影像设备是利用各种不同媒介作为信息载体,将人体内部结构重现为影像的各种仪器,是医疗器械行业的第一大细分市场。根据目的不同,医学影像设备可分为诊断影像设备及治疗影像设备。
全球医学影像市场规模约440亿美元,2020年国内市场规模已达到537.0亿元(出厂价口径),2015-2020年CAGR12.4%,预计2030年市场规模将接近1100亿元。
医学影像设备同时是医疗器械行业中技术壁垒最高的细分市场,属于典型的多学科融合的产业,全球市场长期以来呈寡头垄断局面。目前,我国整体产品偏向中低端市场,但未来,高端 MR、高端 CT、PET/CT 等产品线将成为主要的增长点。

政策
2004年,原卫生部、国家发展和改革委员会、财政部又联合下发《大型医用设备配置规划与使用管理办法》,将大型医用设备分为甲类和乙类进行分级管理。此后该目录经历多次调整,2018年版的《大型医用设备配置许可管理目录》将64排(不含)以下CT、1.5T(不含)以下MRI和DSA调出乙类,PET/CT从甲类调入乙类。2018年首次配置大型医疗器械纳入甲类管理目录的价格低限由500 万元人民币上调至 3000 万元。 
分级诊疗:目前我国基层医疗机构设备配备水平低,分级诊疗的逐步推进刺激其新增及更新设备的需求,这将成为我国中低端设备市场增长的重要驱动因素。社会办医:随着各项利好政策的不断落地,社会办医疗机构高端大型医疗设备配置审批放松,促进了大型医疗设备市场的扩增。 
遴选优秀国产品类,鼓励国产器械进口替代。随着遴选的深入展开,逐步引导国产医疗设备品质的提升,从而促进医疗设备的品牌化和国产化发展。特别审批通道推动企业提升研发能力,技术实力强劲的企业明显受益。优先审评审批创新医疗器械;优化备案、审批程序,缩短产品上市周期等方面提高国产产品市场占有率,加快推进医疗器械产品进口替代。
代表企业
上游 原材料 西部超导(688122)我国国防军工产业钛合金材料核心供应商。公司成立于2003年,并于2019年在科创板上市。主营业务分为高端钛合金材料、超导产品和高性能高温合金材料三大板块,是目前国内唯一的低温超导线材生产企业,是目前全球唯一的铌钛锭棒、超导线材、超导磁体的全流程生产企业;也是我国高性能高温合金材料重点研发生产企业之一。中游 设备 1. 芬兰Elekta公司306导全头型脑磁图仪,低温超导技术,与MRI影像叠加。2011年瑞金医院引入,自发脑磁图4200元/次,功能区定位1400元/次。
2. 加拿大一家公司151导全头型脑磁图仪,低温超导技术,与MRI影像叠加。2007年第三军医大学西南医院引入,癫痫病人经该设备检测后手术后,费用减少一半(原治疗价格高达6万)南京医科大学附属脑科医院引入,耗资3000万元3. 普林斯顿大学孵化的公司(美国)无自旋交换弛豫(SERF)机制最早于1973年由普林斯顿大学Happer 教授等人发现。2002年,普林斯顿大学Romalis 教授领导的小组首次演示了基于SERF原理的原子磁力计。2015年成功将此技术小型化和商用化,单通道灵敏度达到7fT/Hz-1/2,并在2018年达到 0.16fT/Hz-1/2,超过了最好的SQUID 磁力计可以达到的水平(0.91fT/Hz-1/2)。该产品售价高昂且无法提供商业应用所必需的可靠性,并被美国严格出口管控。4. 未磁科技(北京)

未磁科技拥有先进的量子精密磁场测量核心技术平台,已形成零场原子磁力计、心磁图仪、脑磁测量解决方案三大产品类别,同时占据量子科技、脑科学、及高端医疗器械三条赛道,是掌握商用化量子精密磁场传感核心技术的公司,目前已申请20余项专利。

2020年10月,公司最新研发成功全球首款商用多通道零场原子磁力计MagtechX-4,测量灵敏度可达飞特(10-15 T)量级,目前已经开始接受国内外客户的预定。

2022年6月完成超亿元A轮融资,获国内首张(全球第二)原子磁力计心磁图仪注册证。由老股东IDG资本领投,朗玛峰创投、民银国际、中关村科学城跟投,老股东雅瑞资本持续支持。至此,未磁科技成立两年来,已累计完成4轮数亿元融资。5. 中科知影(北京)中科知影专注于新型脑磁图设备的研发和产业化。未来以AIoT的灵敏电磁信号诊断器械为依托,发展基于云端的数据整合和辅助诊断系统,在癫痫、帕金森、儿童发育疾病、精神类疾病等领域覆盖从基层医院初筛、综合型医院确诊、专科医院治疗到长期跟踪管理的全产业链提供服务。中科知影来自中科院生物物理所,2018年9月建成国内首台多通道原子磁力计脑磁图原型机;在国际上首次使用原子磁力计脑磁图进行穿戴式脑机接口研究并解码关键的SSVEP信号,研究结果获得2018 国际脑磁图年会旅行者奖。
6. 磁波智能(宁波)磁波智能成立于2019年,创始人JingXiang教授是医学和MEG/EEG/MRI专业双博士,美国辛辛那堤大学教授,辛辛那堤儿童医院脑磁图中心主任。团队有超过20年的脑磁图研究经验,开发出来的OPM新一代脑磁图系统填补了国内空白,在国际上也处于领先地位。公司自主研发出一套拥有知识产权的信号采集,分析和整合的国际顶尖水平的医疗软件,已经在实验上得到了验证。
下游 医院、医检所等。
总结
1、脑磁图仪的前世今生与未来
2、医疗器械高地,XR和CT类趋向成熟。医学影像深度(上):宏观情况与X射线篇--陈烨远
3、超导量子干涉磁强计解析
4、新型脑磁图——即将登场的脑成像新星
5、脑电图有不同的类型区别是什么?
6、脑磁图MEG的发展历程
7、【企业速递】未磁科技完成数千万天使轮融资,推出全球首款商用多通道零场原子磁力计
8、政治局集体学习,量子科技你了解多少?
9、蒲慕明院士:脑科学的三大发展方向是什么?
10、“未磁科技”原子磁力计心磁图仪——为心血管疾病提供早期无创检查新方法
11、MIT和哈佛顶尖中国脑科学家回国创业,创建脑疾病平台!已部署多家三甲医院
12、中科知影创始人兼董事长王帆:新型脑磁图系统实现采购成本下降50%
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