iPSC简报:市场规模扩大,商业化路径清晰


与涉及复杂伦理问题的胚胎干细胞治疗及分化能力有限的成体干细胞治疗相比,诱导性多能干细胞(iPSC)治疗则可在规定的伦理法则内通过将转录因子导入载体进入细胞,再进行诱导分化实现无限增殖、多向分化。

据业内权威分析,2025年底全球干细胞市场规模预计达到2705亿美元,近8年全球干细胞市场的复合年增长率有望达到13.8%。这预示着不远将来,iPSC在内的全球干细胞市场将迎来增长期。

iPSC商业化用途

2007年,首次报道人诱导的多能干细胞(iPSC)获得成功,自此干细胞生物学和再生医学取得了重大进展。通过iPSC的研究,一些新的病理机制得到确定,经iPSC筛选确定的一些新药正在研发并开始临床试验。经过不断技术优化,iPSC已经可以从多种体细胞(包括血液、尿液、皮肤等)中诱导,方便iPSC针对不同疾病创建基因定制细胞株,同时降低免疫排斥风险的优势,在诸多领域已经得到应用。

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iPSC应用

来源:参考资料4

目前iPSC商业化用途的主要领域包括:

细胞疗法:iPSC正在各种细胞疗法应用中进行探索,目的是逆转机体损伤或疾病。

疾病建模:通过从感兴趣的疾病患者中生成 iPSC,并将其分化为疾病特异性细胞,通过这种方法,iPSC 可以“在培养皿中”有效地建立疾病模型。

药物的开发和发现:iPSC具有提供生物学同类的细胞类型的潜力,这些细胞可以用于针对各类组织细胞的化合物鉴定,化合物筛选,靶标验证,和作为新药发现的工具。

个体化医学:使用CRISPR等基因编辑技术,可以在许多类型细胞中精确,定向地进行基因敲除或敲入,包括单碱基改变,纠正干细胞基因组内的基因差误。将患者iPSC与基因组编辑技术相结合,为个性化医疗增添了新的途径。

毒理学测试:iPSC可用于毒理学测试和筛查,即使用iPSC或其衍生的特定组织的细胞,通过活细胞来评估该组织的细胞对化合物或药物的安全性。

此外,iPSC也可以用于其他产品的研发,如3D生物打印,组织工程等。在工业规模生物反应器大规模生产和分化iPSC技术也在以惊人的速度发展。

细胞疗法初显成效

前文提到的iPSC在各种细胞疗法应用中的探索已初见成效,如帕金森病,阿尔茨海默症,脑卒中,脊髓损伤、年龄相关黄斑变性等。

PD方面,日本京都大学iPS细胞研究所JunTakahashi(高桥淳,也就是高桥政黛的丈夫)研究小组于2018年8月开展使用iPSC来源的多巴胺神经祖细胞治疗帕金森病的临床试验。临床试验移植的细胞来自HLA-homo iPS细胞库。种子细胞iPSC经过诱导分化,并通过流式细胞仪分选纯化出corin阳性的细胞(corin是多巴胺神经祖细胞的细胞表面标记物)。

研究小组将与HLA匹配后的异体iPSC诱导分化为多巴胺神经祖细胞,配合低量免疫抑制剂,通过定位脑手术将大约500万个分化的细胞移植到患者大脑纹状体左右两侧皮质部分。

在临床试验之前,先证实了移植的人类iPSC来源的多巴胺神经祖细胞在帕金森病的食蟹猴模型中的有效性和安全性。经过两年的跟踪,没有观察到猴子肿瘤的形成,也没有发现任何恶性转化的证据,确认了安全性。结果显示:移植的猴子运动活动增加,帕金森病症状有所改善。PET分析显示,移植的细胞在大脑中合成了多巴胺。

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日本正在开展的iPSC临床试验

来源:参考资料1

AD方面,为了评估iPSC对AD进展的潜在益处,研究机构立体定向注射小鼠iPSC衍生的神经前体(iPSC NPC)进入老年三重转基因(3xTg-AD)小鼠的海马,该小鼠具有广泛的AD典型病理异常(Armijo et al. 2021)。有趣的是,iPSC-NPCs移植小鼠表现出记忆改善、突触可塑性和AD脑病理学降低,包括淀粉样蛋白和缠结沉积减少。

研究结果表明,iPSC-NPCs可能是一种有用的治疗方法,已用培养皿诱导多能干细胞疾病模型中的阿尔茨海默病已有明显效果(de Leeuw and Tackenberg 2019),可在AD的晚期临床和病理阶段产生益处。

脑卒中治疗方面,呈诺医学基于诱导多能干细胞(iPSC)定向诱导分化制备内皮祖细胞(EPC)原液ALF201,并进而得到符合临床申报要求的内皮祖细胞注射液,是处于研究阶段的、用于治疗大动脉粥样硬化性急性缺血性脑卒中的细胞药物产品。临床试验申请已获批。ALF201利用血管内皮祖细胞能够在短时间修建组织细胞,促进神经修复,前期试验数据表明,可将急性缺血性脑卒中治疗窗口期延长至72小时。

动物实验发现,最大脑卒中面积35%时,利用ALF201可在24小时将脑卒中面积降到7%,有望大大降低患者致残致死,患者治疗后不影响走路、语言等人体功能。ALF201展现了良好的安全性,明显的功能性及有效性,有望成为心血管疾病、急性脑卒中等患者的福音产品。

iPSC布局企业

明朗的前景使得多家企业入场iPSC赛道:士泽生物、赛元生物 CellOrigin、霍德生物、艾凯生物、启函生物、呈诺医学等。

士泽生物

士泽生物创始人李翔博士专注于iPS衍生细胞药十余年,先后在海内外著名iPS重编程及iPS定向分化实验室及国际领头羊公司就职。士泽生物由李翔博士归国后全职创立于2021年初,是一家专注于为以帕金森病为代表的一系列尚无实质临床解决方案的重大或危重疾病提供规模化、低成本的iPS衍生细胞药治疗方案的中国生物医药公司。士泽生物已完成iPS细胞株重编程、iPSC基因编辑平台和iPSC向不同亚型细胞类型诱导分化等关键技术平台的建设,建立完成细胞药物安全性和有效性评价的动物模型,并建设了关键技术专利体系。

赛元生物

赛元生物的创始人张进课题组的主要研究方向为利用分子生物学和细胞生物学等手段研究干细胞干性维持的基本机制,代谢与表观遗传学相互作用对干细胞命运的影响,建立iPS结合CRISPR/CAS9基因编程技术的疾病模型,iPSC分化免疫细胞进行肿瘤的免疫细胞治疗。iPSC定向分化技术平台:结合单细胞测序、基因调控网络、机器学习预测及合成生物学等核心技术手段,从发育生物学角度合理设计并改造分化过程,从而提高分化效率。自主创新开发的iPSC髓系定向分化方法,目前获得国家发明专利授权及澳洲发明专利授权。

霍德生物

霍德生物成立于2017年,神经系统疾病为其研发的首要方向,拥有iPSC重编程、多能干细胞神经分化及多种细胞工程的领先技术。在打造的iPSC衍生细胞治疗产品专利及CMC开发平台上,建立了神经、眼科、肿瘤等多个产品管线。其中,针对脑卒中等神经损伤疾病的神经前体细胞产品hNPC01,霍德生物即将进行IND中美双报,这也是该品类目前国际进展前列的创新产品。官网显示,霍德生物在脑卒中、颅脑损伤、渐冻症、帕金森病等神经疾病方面搭建了8条在研的通用型细胞疗法管线。

艾凯生物

目前,艾凯生物已成功搭建iPSC重编程平台、iPSC基因编辑平台和算法指导的iPSC分化平台等,有针对性的,高效的解决目前面临的一些技术痛点。完成了临床级细胞库的建设,与普米斯达成了全球战略合作,共同开发多款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品,实现了科研级产品向工业级产品的研发转化,现已启动了苏州2500平米的GMP生产车间项目建设。相信在不远的未来,艾凯生物将为无数病患带来安全、快速、有效的细胞疗法解决方案。

启函生物

启函生物是一家以基因技术为平台的生物医疗公司,由美国科学院和工程院双院院士、哈佛大学George Church教授和合成生物学家杨璐菡博士共同创立。2020年,启函生物细胞治疗产品线正式开启,通过基因编辑多能诱导干细胞(iPSC),分化成为自然杀伤细胞(NK),为患者提供均一稳定、成本可控的细胞治疗产品。

呈诺医学

2022年4月26日,中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过由呈诺再生医学科技(珠海横琴新区)有限公司研发的“异体内皮祖细胞(EPCs)注射液”(代号ALF201)的临床试验申请(受理号:CXSL2200090)。这是国家药监局正式批准国内首款iPSC来源细胞药物获得临床默示许可(IND),适应症为:拟用于治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中。

结  语

相比较自体来源免疫细胞产品高度个体化、生产规模有限、质量控制难度较大、制备周期长,另外病情进展迅速的患者无法从中受益,难以实现免疫细胞治疗标准化和产业化发展等弊端,iPSC技术凭借无限扩增、安全可控及在应对复杂性疾病方面的独特优势,正在为发展异体细胞治疗产品提供助力,为人类健康带来更多希望。

参考资料:

1.《聚焦日本:临床中的诱导多能干细胞》,干细胞者说,2022-04-28.

2.《直播回顾丨iPSC 在细胞治疗中的商业化应用》,安捷伦细胞分析,2022-07-05.

3.《最全盘点 | IPSC干细胞全球研发进展》,Leona闯荡猎头圈,2022-07-13.

4.《iPSC衍生细胞疗法,开启细胞治疗新时代》,风光,2022-10-21.

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