从甲磺酸帕拉德福韦片申报上市看乙肝药物研发进展

来源：CDE官网

甲磺酸帕拉德福韦片是新通药物肝病领域的核心产品，但是该产品并非其“亲生”的。2011年，新通药物与凯华药物研究有限公司（以下简称“凯华”）合作开展甲磺酸帕拉德福韦片的研究；2015年，新通药物通过收购凯华，获得甲磺酸帕拉德福韦片专利和HepDirect技术。

值得一提的是，新通药物的这款甲磺酸帕拉德福韦片是属于治疗慢性乙肝的肝靶向核苷（酸）类药物。国内已获批上市的一线核苷（酸）类药物有4款，分别是葛兰素史克的富马酸替诺福韦二吡呋酯片、吉利德的丙酚替诺福韦片、百时美施贵宝的恩替卡韦片，以及豪森药业的艾米替诺福韦片。

甲磺酸帕拉德福韦片与已获批的4款一线核苷（酸）类药物的主要区别在于，甲磺酸帕拉德福韦片在已完成的I期、II期和III期临床试验的核心临床阶段中的数据显示，其抑制乙肝病毒DNA复制率、乙肝e抗原（HBeAg）转阴率及肝功复常率等疗效指标与当前一线用药头对头对比的疗效相当。

有效性方面，丙酚替诺福韦片和艾米替诺福韦片的直观数据低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片，而甲磺酸帕拉德福韦片指标数据优于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。

安全性方面，甲磺酸帕拉德福韦片也具有突出优势，病人耐受性好，与试验药物相关的不良事件显著低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。此外，甲磺酸帕拉德福韦片在肾脏和骨骼等方面的安全性更佳，对血脂影响更低，长期用药心脑血管疾病隐患小。

如果甲磺酸帕拉德福韦片顺利获批，将成为继2021年6月豪森药业的艾米替诺福韦片之后的又一国产自研创新乙肝核苷（酸）类药物，也将成为国内第5款药物。

新通药物“押宝”乙肝市场，从核苷（酸）类药物为“主攻武器”胜算颇大，从甲磺酸帕拉德福韦片亮眼的实验数据，新通药物碾压其他乙肝核苷（酸）类药物赛道竞争对手称王也不无可能。

乙肝病毒的致病机理是病毒通过蛋白多糖、硫酸乙酰肝素等受体黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞发生病毒内吞。病毒基因组的rcDNA被释放进入细胞核，通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。由于cccDNA具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，所以导致病情复发，即便治疗后仍会出现不定期反弹，成为乙肝无法治愈的根本原因。

HBV病毒通路

来源：掌控肝病

乙肝病毒不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙肝患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

在乙肝治疗方面，目前市面上的乙肝常用NAs核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）均需终身服用，且只能抑制乙肝病毒DNA复制，缓解炎症，却无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，一众药企们转而寻求临床治愈方法，试图揭开乙肝无法彻底治愈的神秘面纱。

慢性乙肝治愈包括：完全治愈和临床治愈。其中，完全治愈（又称“病毒学治愈”），即检测不到血清HBsAg、肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA）、血清抗-HBc抗体持续阳性，由于cccDNA持续稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此认为完全治愈难以实现。

临床治愈（又称“功能性治愈或免疫学治愈”），即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解及肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

临床治愈是慢乙肝治疗的理想目标，采用现有抗病毒药物联合治疗已有机会实现，也有越来越多的乙肝新药出现，以探索临床治愈更多的可能性，但道阻且长，乙肝新药的研发之路对于药企们而言，机遇与挑战并存。

乙肝新药研发策略主要针对两个靶点，一是靶向HBV生命周期，包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰、HBsAg抑制剂以及cccDNA抑制剂，但针对病毒的新药很难控制HBV的复制和清除，且停药后易复发；二是靶向宿主免疫系统的药物，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、HBV特异性免疫重建等。

因此针对病毒和针对宿主两方面联合用药成了药企们探索抗HBV病毒药物的研究方向。

2021年国内病毒性肝炎病因分类

来源：智研咨询

根据弗若斯特沙利文提供的数据，目前主流用药核苷（酸）类药物约占乙肝抗病毒用药市场的80%，但是除核苷（酸）类药物以外的乙肝新药研发也在热火朝天地推进。

目前，全球乙肝在研新药超100个，进入III期临床的药物不多，不到3%，约有30%处于临床II期研究阶段，大部分药物处于临床I期及临床前阶段。

 全球乙肝新药研发汇总

来源：雨露肝霖

国际上，近年来乙肝新药研发中，小核酸干扰素（RNAi）成了研发最火热的赛道，包括siRNA及ASO，新疗法中进展最快的是反义寡核苷酸ASO。

全球乙肝小核酸干扰RNAi研发现状

图源：华安证券

葛兰素与Ionis联合研发的GSK3228836(Bepirovirsen)，属于反义寡核苷酸药物，根据2022年6月公布的数据显示，其具有功能性治愈乙肝的潜力，目前已经到达III期临床，有望成为全球首个撞线的ASO。

布局siRNA的有强生旗下的两款1类乙肝新药JNJ-6379片和JNJ-3989注射剂，两款新药均在2021年7月被CDE纳入拟突破性治疗品种，其中JNJ-3989属于RNA干扰疗法，在2022年APASL大会上，NJ-3989数据展示出与NA药物联用，能降低HBsAg抗原且患者耐受性良好的临床结果，目前处在临床II期。

Vir与Alnylam联合开发的VIR-2218，腾盛博药获得中国区权益，也是进展较快的siRNA，VIR-2218降低HBsAg的效果较好，且维持时间较长，治疗过程中未出现严重的不良事件，成为潜在的功能性治愈乙肝药物，目前也处在临床II期。

此外，小核酸干扰（RNAi）赛道还有Arbutus的AB-729进入临床II期、罗氏与Dicerna联合开发的DCR-HBVS处在临床I期等，总之药企们研发热情高涨。

在国内，药企们也是使出了浑身解数，多技术靶点布局，比如TLR-7/8激动剂、PD-L1抑制剂、单抗、HBV衣壳研发抑制剂等，呈现研发管线多点开花。

其中布局衣壳抑制剂CAMs的的企业最多，东阳光药业的GLS4是衣壳抑制剂CAMs，进展最快，目前已进入临床III期，也是全球首个进入临床III期的衣壳抑制剂，此外还有恒瑞医药、齐鲁制药、科伦药业等；

歌礼制药与康宁杰瑞联合开发的PD-L1（ASC22）是全球领先的，目前在临床IIb阶段，同处于PD-L1抑制剂赛道的还有复宏汉霖，进度稍落后康宁杰瑞，但是也进入了临床II期。

国内乙肝药物在研情况

图源：华安证券

研发HBsAg抑制剂有广生堂的 GST-HG131和 GST-HG121以及爱科百发的AK0706，目前尚处在临床I期。另外，舒泰神、挚盟医药等都有布局乙肝治疗产品。

不过，将来的乙肝治愈新药一定是靶向HBV生命周期和靶向宿主免疫系统的药物联合治疗，比如抑制HBV病毒的复制，其中NAs是基础药物，衣壳抑制剂、进入抑制剂等能更好的控制病毒，在此基础上降低病毒抗原，比如采用siRNA、反义RNA、HBsAg抑制剂、FXR激动剂等。目前全球正在积极开展新药联合治疗研究，现在全球开发的乙肝临床治愈方案大多是多靶点联合治疗。

乙肝新药联合研究情况

来源：雨露肝霖

例如，新通药业也计划在2024年启动XTYW001（抗乙肝病毒衣壳蛋白抑制剂）和甲磺酸帕拉德福韦片的联合用药，希望达到乙肝的临床治愈。

参考资料：

1、《速递！新通药物抗乙肝1类新药申报上市》医药观澜，2023年5月16日

2、《全球肝炎药物研发进展，乙肝药物或成下一风口》凯莱英，2022年12月6日

3、《谢青教授：慢乙肝在研新药——进展与挑战》雨露肝霖，2023年5月17日

4、《乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩》华安证券，2023年2月23日