连获两项大奖,”氧感知通路”研究可能带来的影响及其背后的中国故事 | 医线追踪


不出所料,这两天诺奖被刷屏了。

没想到有人竟然还猜中了今年的诺贝尔生理学或医学奖:

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图源知乎

来自美英两国的美国哈佛医学院癌症学家威廉·凯林(William G. Kaelin),英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的临床医生彼得·约翰·拉特克里夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的雷格·塞门扎(Greg Semenza)三位科学奖获奖,以表彰他们对细胞如何感知和适应氧气供应的发现。

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值得一提的是,早在2016年三位科学奖就曾因在“氧感知通路”方面的研究成果获得拉斯克基础医学研究奖,“氧感知通路”研究的重要性不言而喻。

众所周知,生物的身体需要氧气进行能量代谢,科学家们也一直在研究今天依赖氧气生存的生命形式的秘诀,然而就生命对氧气条件的反应来说,仍知之甚少。但是今年获奖的三位医学家发现了细胞在应对不同水平的氧气时,能够调节基因活动的分子机制。

简单来说,就是人体细胞中存在缺氧诱导因子(HIF-1α ),该细胞因子懂得“垃圾分类”,如果氧气浓度太低,该因子就会进入细胞核给相关的基因通报情况,让细胞赶紧做出反应。

而当人体不缺氧时,缺氧诱导因子就完全不发挥作用,而是被人体当作垃圾分解掉了。因为当人体不要缺氧时,氧气和一种叫做VHL(von Hippel-Lindau)的分子会将缺氧诱导因子标记成“易腐垃圾”,从而细胞就会把它分解掉,防止人体过度反应。

此前,William Kaelin在接受采访时曾说,“我一直在研究VHL综合征。后来Hippel-Lindau基因被克隆,我知道癌症与此基因是相关的,比如肾脏癌症。VHL相关的肿瘤经常使得身体产生更多的红细胞、更多的血管形成。血管形成和红细胞生成的共同之处在于低氧,后来经研究发现,低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)信号通路与细胞感知、适应氧气有关联。“

这3位科学家的伟大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一,而且“氧感知通路”研究成果还有望为抗击贫血、癌症和许多其他疾病提供了思路。

值得欣喜的是“氧感知通路”研究背后还有中国科学家的身影,并且国内基于此原理已经有药物上市。以下为贝壳社根据公开信息整理分析。

01、诺奖背后的中国故事
在诺奖官方提供的五篇核心文献中,有一篇克隆低氧诱导因子(HIF)蛋白的文章,第一作者为华人学者王广良。1995年,Semenza率领团队证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应,该成果原始文章发表在1995年美国科学院院刊(PNAS)和1992年分子生物学杂志(MCB),而王广良先生正是这篇论文的第一作者。

王广良先生在克隆缺氧诱导因子(HIF)的工作,为2019年诺贝尔生理医学奖的获奖成果奠定了重要基础。这之前,他是来自杭州大学生物系,1986年毕业于中科院细胞所,1991年博士毕业于亚利桑那州立大学,1992年-1995年在约翰霍普金斯大学Gregg L. Semenza实验室从事博士后研究。

“当时团队只有我和Semenza两人,Semenza刚刚当上助理教授,我则是他的第一位博士后。整整一年都必须在冰库里做实验,以保证细胞活性。冰库里是真冷,穿着厚厚的棉袄也支撑不到两个小时,就一定要跑出来晒晒太阳回回暖,然后又钻进冰库继续做,最终从几百升人的细胞液里筛选出那几毫克的因子来,”回忆起当年的情景,王广良先生在接受源媒体采访时感慨。

据说,同一时期,还有两支科研团队也在做同样的科研,他们想走捷径,避开这种大海捞针的繁复劳动,可是没想到,最后还是王广良先生一步一个脚印的“笨功夫”帮助Semenza最先达成目标。

值得一提的是,诺奖公布的这一天正好是王广良先生的56岁生日。这一天,在接受知识分子的采访时,他在最后的分享中提到“我是从浙江天台农村出来的,当初山区条件很差,后来见证了国内改革开放的成绩,我觉得我的科研经历还是很有意义的。尤其是现在国内对制药领域非常重视,有很大的投入,希望出现真正的新药、好药。”

另一个不得不提的名字是上海交通大学附属瑞金医院肾脏科陈楠教授。此次诺奖委员会提到的“对抗贫血”,已经转化成治疗肾性贫血的临床药物罗沙司他,导致该药在中国率先于全球上市的两项3期临床试验,正是由陈楠教授领导,其结果于今年9月12日正式发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

罗沙司他是美国生物制药公司珐博进(FibroGen)和珐博进(中国)开发的全球首创新药,主要用于慢性肾脏病患者的贫血治疗,2018年12月,罗沙司他在中国率先获批上市。

该项目约于2010年启动,当时在国内开展临床试验有相当大的难度:一方面国内大环境不重视临床试验,另一方面患者对临床试验心存疑虑,“往往是花了很长的时间找到合乎条件的患者,他们入组后却不来了,试验就因缺少入组患者半途而废”。除此之外,国外的制药公司当时对中国的临床试验水平也缺乏信任。

“没有任何经验可以借鉴,我们当时是摸着石头过河,试验中需要非常小心谨慎。最后2期结果出来非常好,给我们带来了很大的信心,”陈楠教授回忆表示。然而,当时药品监管改革的大幕尚未开启,2期临床试验结束后,珐博进公司一直没有拿到中国的3期临床批文。

直到2015年下半年,,罗沙司他的3期临床试验终于获批。成功的背后,陈楠教授感慨开展高质量的临床试验,需要加强临床队伍的建设、GCP培训、专科医生培训、数据合规建设,做到所有的数据都能溯源、有记录,只有这样才能走出国门,赢得国际的信任。

02、哪些“诺奖概念股”将受益?

一如2018年诺贝尔生理学或医学奖直接带来靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo,彻底改变了癌症治疗的格局,今年诺贝尔奖的“氧感知通路”也将为一些重大疾病的创新疗法提供了新思路。

贫血患者身体中血红细胞水平不足,无法将足够的氧气运送到身体各个部位。而“氧感知通路”的核心部分HIF-1蛋白,能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因,从而刺激血红细胞的生成,血管增生等生理过程,帮助机体获得更多的氧气。

这方面,安进公司(Amgen)生产的重组人促红细胞生成素(EPO)是一款已经有30年历史的有效疗法;由珐博进、阿斯利康和安斯泰来联合开发的“first-in-class”HIF-PHI罗沙司他(roxadustat)已经在去年12月首次在中国获批上市;拜耳molidustat和葛兰素史克daprodustat也都已在日本递交了新药申请,Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat处于3期临床开发阶段;此外,目前至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)处于临床开发阶段。

与此同时,HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢,增殖、生存和转移,以及肿瘤血管增生息息相关。因此,抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白(HIF-2α)的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。

目前,特异性靶向HIF信号通路的抗癌疗法包括Peleton公司开发的“first-in-class”HIF-2α抑制剂PT2977,能够特异性地与HIF-2α结合,抑制HIF-2α与HIF-1β的结合,目前它在2期临床试验中用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。另一款靶向HIF信号通路的抗癌疗法是罗氏公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法目前在1b期临床试验中治疗肝细胞癌患者。

除了治疗贫血和癌症以外,HIF-1α稳定剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明,HIF-2α还可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。

此外还值得注意的是,按照以往经验,作为“硬核科技”三大奖项之一,诺贝尔生理医学奖通常都会掀起生物医药领域的“诺奖概念股”的投资热潮。此前屠呦呦获奖,A股概念股集体火热,复星医药、华润双鹤、白云山、浙江医药等在消息公布后纷纷走出一波强势行情。2018年,两位癌症免疫疗法专家获奖,全球抗肿瘤药物市场以PD-1、CAR-T为代表的免疫疗法药企也一度成为市场明星。

此次受诺贝尔生理医学奖提振,市场研究纷纷预测A股、港股生物医药、医疗保健板块或将再次迎来“高光时刻”。

券商中国对A股上市公司进行搜索发现,有两家上市公司此前或正在研究与HIF相关的药物,分别是新开源和未名医药。其中,新开源持有博爱新开源生物科技有限公司100%股权,从而将间接持有BioVision 100%股权,而BioVision的产品试剂就涉及到HIF的研究。

未名医药系细胞因子药物、抗病毒等生物医药的研发、生产和销售的优势企业,主导产品为注射用鼠神经生长因子“恩经复”和基因工程干扰素“安福隆”,并正在进行其他神经损伤修复药物、多肽药物的研发。据资料显示,未名医药在研重磅产品中,就含与HIF有关的产品。

中国证券报更是直接以经营范围,对A股生物医药板块进行了筛选,涉及上述领域的上市公司主要包括卫光生物、智飞生物、沃森生物、药石科技、艾德生物、贝瑞基因、中源协和、达安基因、未名医药、科华生物等。

当然,以往经验同样表明,该类概念股股价往往反应较为快速,风险也同样值得警惕。这里仅作猜测与分享。

以上内容综合自药明康德、NEJM医学前沿、知识分子、药时代、美国投资客、果壳等。

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