虽反转,仍持疑!绝地反杀的Biogen和阿尔兹海默新药,仍不被看好?|医线追踪


作者丨毛三

A.“阿尔兹海默症领域一直没有取得大的进展。40年来,这是第一个真正的好消息。”——医学杂志《Alzheimer’s & Dementia》主编

B.“这些益处充其量是微乎其微的。”——约翰霍普金斯大学阿尔兹海默症和记忆中心主任

昨日(10月22日),Biogen和Eisai公司联合宣布,在与FDA和外部专家讨论后,计划将于2020年初提交阿尔兹海默症(AD)在研新药aducanumab的生物制品许可上市申请(BLA)。

据悉,aducanumab的3期EMERGE研究达到了主要终点,新的分析结果主要是由于更大剂量aducanumab单抗的使用。而就在今年3月份,这两家公司曾一度宣布,终止对aducanumab的3期临床试验。

不少媒体用“惊人逆转”、“绝地反杀”等等来评价阿尔兹海默症领域这一难得的“爆炸性”消息。报道显示,如果aducanumab最终获批,其将成为减少阿尔茨海默病临床表现的首个疗法,以及通过清除amyloidbeta(β-淀粉样蛋白)获得更好临床效果的首个疗法。

受此消息影响,Biogen股价盘前交易上涨近40%,当日股价收涨26%至281.87美元,创下20多年来的最大单日涨幅

不过,翻阅相关消息,我们同样看到的还有“不看好”、“还是再等等”、“数据依旧惨不忍睹”、“保持谨慎乐观”等等持疑观望之态。

1、市场需要一个“爆炸”新闻,Biogen也是

阿尔兹海默症一直是块“啃不动的骨头”。

根据世界卫生组织数据,全球约有阿尔兹海默症患者4750万人,其中中国占四分之一,预计到2050年,我国阿尔兹海默症患者将达到2000万人。但这一疾病却被定位于前十大死因中唯一无法预防、治愈或是延缓的疾病,在目前5款上市的缓解药物中,没有一款能够有效地治愈

更令人失望的是这个看似巨大潜力的市场,却是个“黑洞”。据不完全统计,在1998年至2017年的20年里,测试失败的阿兹海默症药物实验总计146次,失败率达97%

这里写满了制药巨头们“惨败”的故事。早年有强生/辉瑞药物bapineuzumab 和罗氏gantenerumab 药物III期临床宣告失败。到2016年,有着“阿茨海默症特效药”之称的LMTX药物,III期临床同样以失败告终,而这之前,其临床II期试验甚至显示,轻度和中度阿尔兹海默症患者服用之后发病速度可以下降87%

同在这一年,阿斯利康和礼来宣布其III期临床药物Solanezumab因没有达到主要临床终点而宣告失败。紧接着2017年,默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。

而在2018年,先有辉瑞宣布停止对阿尔茨海默氏症的药物研究,解雇了300名相关研究人员;紧接着强生宣布终止BACE抑制剂剂atabecestat2/3期临床试验,再有礼来和阿斯利康宣布停止BACE抑制剂Lanabecestat的全球3期临床试验。

同样的宿命也出现在了Biogen和Eisai身上。Aducanumab是一种以Aβ蛋白为靶点的单克隆抗体,该研究于2015年启动,计划于2020年结束。

2017年10月以来,Biogen和Eisai则在全球范围内开展了aducanumab的开发和商业化。彼时EvaluatePharma预测,aducanumab 的价值将达103亿美元,超过比它更有效和风险更低的化合物。

“我们已在阿尔茨海默症治疗方面展现出强大的动能,在接下来的12至18个月,我们期待在各地的临床试验能有让人兴奋的数据出炉。”Biogen公司满怀自信。

但2019年3月21日这天,Biogen和Eisai宣布,基于独立数据监测委员会进行的无效分析的结果,将停止aducanumab的III期临床试验。

“这是Biogen的革命性失败,”当时一位华尔街分析师如此表示。

这是因为β-淀粉样蛋白一直被认为是阿尔兹海默症的主要诱因,但此前所有针对该靶点的药物,无一例外地失败了,Aducanumab被认为是最后一个有希望的β-Amyloid假说药物

“Aducanumab已经死了,我们认为β-淀粉样蛋白假说也死了。”瑞穗分析师SalimSyed在一份投资者报告中写道。

Biogen的“至暗时刻”由此到来。当天,Biogen股价最大跌幅29.94%,最终收跌29.23%,创2005年2月以来的十四年最大单日跌幅,报收226.88美元,创2013年8月以来最低,市值抹去近180亿美元

更令人担忧的是,Aducanumab的失败,使得Biogen其他业务受到更严厉的审视。据FactSet统计,分析师此前已经计价了2023年这款药物销售收入约30亿美元,几乎是那一年收入的1/5。

而Biogen最畅销的多发性硬化症药物Tecfidera正面临Mylan的专利挑战,脊髓性肌萎缩治疗药物Spinraza(nusinersen)同样面临着激烈竞争。

2、反转和持疑

悬崖边的Biogen,或许找到了退路。

在3月份决定终止时,aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE,其中EMERGE研究纳入了1638例患者,ENGAGE研究纳入了1647例患者。截至2018年12月26日的可用数据,共涉及1748例有机会完成18个月研究期的患者。

但暂停后,这些研究还得到了一些其他数据,从而产生了更大的数据集,3285名患者中,2,066名患者有机会完成整个18个月的治疗。对这个数据集的新分析,带来了完全不同的结果。

新的分析中,EMERGE组达到临床主要终点,接受高剂量Aducanumab治疗的患者在78周时的CDR-SB评分较基线水平明显降低(23%vs安慰剂,P = 0.01)。简单来说,与安慰剂相比,接受了高剂量Aducanumab治疗的患者,在认知和功能(例如记忆力,方向感,语言)方面具有显著改善,同时治疗组患者还能够改善日常活动能力,包括个人理财,执行家务,独立出行等。

Biogen认为,新分析的结果主要是由于患者对高剂量aducanumab的暴露程度更高,而多种因素导致了更大的暴露,包括更多患者的数据,长时间暴露于高剂量的平均时间更长,方案修改的时机允许更大比例的患者接受接受高剂量,以及无效性分析的时间和预先指定的标准。

“如果获批,aducanumab必将成为重磅产品,从根本上重塑Biogen。”除了这一观点,这一新分析也被认为有望重启β-淀粉样蛋白假说。

但面对aducanumab未来的不确定性,以及长期以来阿尔兹海默症攻克的一再失利,大多数人依旧抱着持疑态度。

加拿大皇家银行分析师Brian Abrahams认为,计划中的美国FDA申请可能使一种已经完全死亡的药物复活,但是鉴于结果参差不齐,这种申请的可行性尚不明确

纽约西奈山阿尔茨海默病研究中心副主任塞缪尔·甘迪表示,鉴于生物素逆转引发的争议,FDA很可能会召集一个外部顾问委员会来审查这些数据,他们会就是否批准这项法案提出建议。

考虑到好坏参半的结果,未来的情况还不确定。由于市场上的药物很少,如果biogen的疗法看起来安全的话,FDA可能会被迫在一项阳性试验的基础上批准它。”也有研究人员如此分析。

除了对FDA态度的不确定,也有观点认为两个设计完全一样的试验一个成功、一个失败,存在偶然性(假阳性)的可能。而就算排除这种可能,这一新分析似乎仍旧缺乏足够吸引力。

“我看到的数据表明,与安慰剂相比,它有相对的益处,但总体趋势是稳步下降,尽管淀粉样蛋白正在从大脑中清除。”约翰霍普金斯大学阿尔兹海默症和记忆中心主任就认为,这些益处充其量是微乎其微的。

当然,值得我们认同的一点是,在阿尔兹海默症这个巨大的“黑洞”中,任何微暗的光亮都值得被重视,任何潜在突破都不应被错过。毕竟自2003年以来,阿尔兹海默症领域尚未出现任何获批新药。

如果借用众多评论中的一个词,我想那应该是:谨慎乐观。

接下里,FDA会对这一申请作出怎样回复?贝壳社将继续保持关注。

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