百亿美元市场背景下,PD-L1靶向ADC的想象空间有多大?


近年来,肿瘤免疫治疗发展迅速,特别是PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合应用方案,已经成为不少肿瘤治疗的新标准。然而,化疗引起的全身毒副反应仍然是临床亟待解决的难题。

抗体偶联药物(ADC),可有效改善化疗药物的治疗窗口。因此,设计PD-L1靶向ADC药物,也是极具前景的研发方向。

ADC与ICIs的双向奔赴

ADC药物是由Antibody、Linker和Payload三部分偶联组成,融合了Payload的化疗药物毒性和抗体靶向作用的新型肿瘤靶向治疗药物。近年来,随着偶联技术的突破、新型连接子和有效载荷的引入,ADC药物发展逐步进入快速轨道。目前,已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。据预测,ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,足见ADC赛道竞争激烈程度。

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近年来,以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展,成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之后,又一有效的肿瘤治疗手段。然而,由于肿瘤的异质性及PD-L1表达的调节机制复杂性,以及大分子抗PD-L1单抗对致密性肿瘤的渗透性较差,导致抗PD-L1单抗的临床应用受到很大限制,患者的总体客观缓解率在15%—30%左右。

为了提升肿瘤患者的响应率及治疗效果,抗PD-1单抗已经开始与化疗、靶向治疗和放疗进行联用探索。特别是化疗。由于化疗可以导致免疫原性细胞死亡,从而使更多的肿瘤抗原得以释放,有效促进免疫反应的激活。另外,还可以减少免疫抑制细胞的数量和活性。因此,化疗是免疫联合的主要选择方案。然而,化疗引起的全身副作用仍然是一个棘手问题。

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鉴于PD-L1在多个肿瘤类型中均有表达,且在正常组织中的表达有限。因此,将ADC药物与抗PD-L1单抗结合以产生双功能PD-L1靶向ADC,将是一个非常有前景的研发方向。

PD-L1靶向ADC研发探索

目前,已经有多款PD-L1靶向的ADC药物处于临床前及I期试验探索阶段。进度最快的为ADC赛道领头羊——Seagen公司旗下的SGN-PDL1V。

Seagen公司已经推动多款ADC产品实现了商业化的进程。鉴于Seagen的超强研发实力和产品管线前景,制药巨头默克发起对Seagen的收购,外界预估这笔交易规模有可能超过400亿美元。一时间,再次引爆外界对Seagen的研发管线的兴趣。

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Seagen管线中的SGN-PDL1V处于研发早期阶段,靶向PD-L1的新型ADC产品,Payload采用的是MMAE。MMAE(一甲基澳瑞他汀 E)是ADC使用最广泛的有效载荷,约占总数的30%,主要通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。

ADC在肿瘤组织中显示>100倍的药物浓度,极大扩大了细胞毒素的治疗窗口,能够有效减少全身化疗导致的毒副反应,从而有效实现ADC与其他肿瘤治疗手段的连用探索。其次,SGN-PDL1V的连接子为蛋白酶可切割型。抗体为全人源的抗PD-L1单克隆抗体(Seagen PD-L1单抗)。Seagen PD-L1单克隆抗体利用人类IgG1-Fc骨架,经过工程化改造,消除了Fc段的效应器功能,包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。

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2021年癌症免疫治疗学会(SITC)年会期间,公布了SGN-PDL1V的临床前研究数据,特点如下:

SGN-PDL1V表现出高细胞内吞率和强细胞毒杀活性

快速内吞进入细胞内:与其他已经批准上市的抗PD-L1单抗相比,Seagen PD-L1单抗能够实现更快的细胞内化和蛋白水解。

在体外对癌细胞具有细胞毒杀活性:与内化数据一致,SGN-PDL1V在PD-L1阳性的癌细胞中能够有效进行药物传递并诱导细胞毒性的产生,而在PD-L1阴性细胞中未产生相关活性。

SGN-PDL1V具有PD-1/PD-L1免疫检查点阻断潜力

SGN-PDL1V体外阻断PD-1/PD-L1检查点通路:SGN-PDL1V与未结合Payload的SeagenPD-L1单抗对于PD-1/PD-L1检查点通路的阻断效率相当,表明设计为ADC后不会影响PD-1/PD-L1检查点通路的阻断活性。

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Seagen PD-L1单抗体内抗肿瘤活性提示PD-1/PD-L1检查点阻断活性:表达人PD-L1的免疫活性MC38模型能够实现PD-1/PD-L1检查点阻断活性的评判。(操作流程:将表达人PD-L1的MC38细胞皮下植入表达人细胞外结构域嵌合PD-1和PD-L1的雌性C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm3时,每3天静脉注射供试品,共3次。每个治疗组包括10只小鼠。)

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Linker的选择

有研究团队开始尝试在linker的选择上进行突破。由于肿瘤细胞外环境本质上是酸性的,酸性pH响应连接子也常被用于ADC的研究设计,以便payload(例如:Dox,表柔比星)可以在肿瘤环境中选择性释放。

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研究团队将含有腙连接子引入PDL1-Dox ADC,该ADC将在肿瘤细胞环境中选择性切割。此外,研究团队使用PEG间隔物来提高抗体的水溶性并维持PDL1-Dox的血液循环。

抗体选择

抗体选择上,也有研究团队选用已经获批上市的抗PD-L1单抗——阿替利珠单抗,设计思路为:阿替利珠单抗通过经典的二肽(缬氨酸-丙氨酸)连接子与MMAE结合,生成双功能PD-L1-ADC。
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双功能PD-L1靶向ADC的机制

通过基础前研究发现,相较于阿维鲁单抗,阿替利珠单抗具有更高的内吞效率,是理想的PD-L1-ADC产品的抗体选择。

总结

随着肿瘤治疗手段的不断推陈出新,多靶点、多机制协同抗肿瘤的观念逐步成为抗肿瘤药物研发的一个方向。

鉴于ADC和ICIs近年来在肿瘤治疗领域取得的突破性进展,已经有不少企业开始尝试ADC联合PD-1/L1抑制剂的联用探索,并取得了令人鼓舞的疗效数据。同时,正如本文介绍的Seagen公司的SGN-PDL1V,设计为PDL1-ADC,相较于ADC与ICIs的联用方案,会否能展示出更好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性呢?这是另一个值得深究的话题。

参考文献:

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