百亿美元市场背景下，PD-L1靶向ADC的想象空间有多大？

贝壳社 2年前 (2022-08-05)

近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，特别是PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合应用方案，已经成为不少肿瘤治疗的新标准。然而，化疗引起的全身毒副反应仍然是临床亟待解决的难题。

抗体偶联药物（ADC），可有效改善化疗药物的治疗窗口。因此，设计PD-L1靶向ADC药物，也是极具前景的研发方向。

ADC与ICIs的双向奔赴

ADC药物是由Antibody、Linker和Payload三部分偶联组成，融合了Payload的化疗药物毒性和抗体靶向作用的新型肿瘤靶向治疗药物。近年来，随着偶联技术的突破、新型连接子和有效载荷的引入，ADC药物发展逐步进入快速轨道。目前，已有14款ADC获得批准，100多款产品处于临床阶段。据预测，ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，足见ADC赛道竞争激烈程度。

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近年来，以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展，成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之后，又一有效的肿瘤治疗手段。然而，由于肿瘤的异质性及PD-L1表达的调节机制复杂性，以及大分子抗PD-L1单抗对致密性肿瘤的渗透性较差，导致抗PD-L1单抗的临床应用受到很大限制，患者的总体客观缓解率在15%—30%左右。

为了提升肿瘤患者的响应率及治疗效果，抗PD-1单抗已经开始与化疗、靶向治疗和放疗进行联用探索。特别是化疗。由于化疗可以导致免疫原性细胞死亡，从而使更多的肿瘤抗原得以释放，有效促进免疫反应的激活。另外，还可以减少免疫抑制细胞的数量和活性。因此，化疗是免疫联合的主要选择方案。然而，化疗引起的全身副作用仍然是一个棘手问题。

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鉴于PD-L1在多个肿瘤类型中均有表达，且在正常组织中的表达有限。因此，将ADC药物与抗PD-L1单抗结合以产生双功能PD-L1靶向ADC，将是一个非常有前景的研发方向。

PD-L1靶向ADC研发探索

目前，已经有多款PD-L1靶向的ADC药物处于临床前及I期试验探索阶段。进度最快的为ADC赛道领头羊——Seagen公司旗下的SGN-PDL1V。

Seagen公司已经推动多款ADC产品实现了商业化的进程。鉴于Seagen的超强研发实力和产品管线前景，制药巨头默克发起对Seagen的收购，外界预估这笔交易规模有可能超过400亿美元。一时间，再次引爆外界对Seagen的研发管线的兴趣。

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Seagen管线中的SGN-PDL1V处于研发早期阶段，靶向PD-L1的新型ADC产品，Payload采用的是MMAE。MMAE（一甲基澳瑞他汀 E）是ADC使用最广泛的有效载荷，约占总数的30%，主要通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。

ADC在肿瘤组织中显示＞100倍的药物浓度，极大扩大了细胞毒素的治疗窗口，能够有效减少全身化疗导致的毒副反应，从而有效实现ADC与其他肿瘤治疗手段的连用探索。其次，SGN-PDL1V的连接子为蛋白酶可切割型。抗体为全人源的抗PD-L1单克隆抗体（Seagen PD-L1单抗）。Seagen PD-L1单克隆抗体利用人类IgG1-Fc骨架，经过工程化改造，消除了Fc段的效应器功能，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。

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2021年癌症免疫治疗学会（SITC）年会期间，公布了SGN-PDL1V的临床前研究数据，特点如下：

SGN-PDL1V表现出高细胞内吞率和强细胞毒杀活性

快速内吞进入细胞内：与其他已经批准上市的抗PD-L1单抗相比，Seagen PD-L1单抗能够实现更快的细胞内化和蛋白水解。

在体外对癌细胞具有细胞毒杀活性：与内化数据一致，SGN-PDL1V在PD-L1阳性的癌细胞中能够有效进行药物传递并诱导细胞毒性的产生，而在PD-L1阴性细胞中未产生相关活性。

SGN-PDL1V具有PD-1/PD-L1免疫检查点阻断潜力

SGN-PDL1V体外阻断PD-1/PD-L1检查点通路：SGN-PDL1V与未结合Payload的SeagenPD-L1单抗对于PD-1/PD-L1检查点通路的阻断效率相当，表明设计为ADC后不会影响PD-1/PD-L1检查点通路的阻断活性。

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Seagen PD-L1单抗体内抗肿瘤活性提示PD-1/PD-L1检查点阻断活性：表达人PD-L1的免疫活性MC38模型能够实现PD-1/PD-L1检查点阻断活性的评判。（操作流程：将表达人PD-L1的MC38细胞皮下植入表达人细胞外结构域嵌合PD-1和PD-L1的雌性C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm3时，每3天静脉注射供试品，共3次。每个治疗组包括10只小鼠。）

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Linker的选择

有研究团队开始尝试在linker的选择上进行突破。由于肿瘤细胞外环境本质上是酸性的，酸性pH响应连接子也常被用于ADC的研究设计，以便payload（例如：Dox，表柔比星）可以在肿瘤环境中选择性释放。

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研究团队将含有腙连接子引入PDL1-Dox ADC，该ADC将在肿瘤细胞环境中选择性切割。此外，研究团队使用PEG间隔物来提高抗体的水溶性并维持PDL1-Dox的血液循环。

抗体选择

抗体选择上，也有研究团队选用已经获批上市的抗PD-L1单抗——阿替利珠单抗，设计思路为：阿替利珠单抗通过经典的二肽（缬氨酸-丙氨酸）连接子与MMAE结合，生成双功能PD-L1-ADC。
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双功能PD-L1靶向ADC的机制

通过基础前研究发现，相较于阿维鲁单抗，阿替利珠单抗具有更高的内吞效率，是理想的PD-L1-ADC产品的抗体选择。

总结

随着肿瘤治疗手段的不断推陈出新，多靶点、多机制协同抗肿瘤的观念逐步成为抗肿瘤药物研发的一个方向。

鉴于ADC和ICIs近年来在肿瘤治疗领域取得的突破性进展，已经有不少企业开始尝试ADC联合PD-1/L1抑制剂的联用探索，并取得了令人鼓舞的疗效数据。同时，正如本文介绍的Seagen公司的SGN-PDL1V，设计为PDL1-ADC，相较于ADC与ICIs的联用方案，会否能展示出更好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性呢？这是另一个值得深究的话题。

参考文献：

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