一周2款新药上市,PCSK9降脂赛道持续升温


他汀类药物是目前降脂药领域的主流用药,但是越来越多的临床实践表明,他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题,包括单用他汀治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受等,为解决他汀类药物的这一系列难题,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)作为降脂新靶点被发现,随着研发深入,PCSK9抑制剂成了靶向降脂“新武器”。

近年来,国内外多家企业看好靶向PCSK9药物的巨大市场及研发空间,已有多款药物获批上市。自2018、2019国内接连上市两款PCSK9抑制剂之后,PCSK9靶点在国内的研发热火朝天,但是上市药物始终没有突破,经历了近4年的“空窗期”,近日,国内PCSK9赛道喜讯连连,信达生物、诺华带着自家产品登场。

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一周两款靶向PCSK9药物在国内上市

◆诺华入局,首款siRNA疗法落地中国

8月22日,诺华宣布PCSK9 siRNA疗法Inclisiran获得NMPA批准上市,作为辅饮食的辅助疗法,用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者,商品名为乐可为。

Inclisiran是一款靶向PCSK9的小干扰核酸(siRNA)疗法,每年进行两次注射即可降低LDL-C,是一款长效降脂siRNA疗法。inclisiran可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA的水平,从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。

2020年12月,Inclisiran率先在欧盟获得批准上市,用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常;2021年12月,Inclisiran又获得美国FDA批准上市,商品名为Leqvio,成为首款也是唯一的用于降低LDL-C的siRNA类降胆固醇药物。

2022年11月,诺华向NMPA提交Inclisiran注射液的上市申请获得受理,仅经历9个月,Inclisiran在华获批上市,成为了国内首个PCSK9 siRNA疗法。

Inclisiran并非诺华“亲生”,而是诺华在2019年11月斥资97亿美元收购The Medicines Company获得的一款在研新药,可见诺华对靶向PCSK9降脂药物领域的重视,可以说,Inclisiran一路顺风顺水,此次在华上市,诺华也借此成功切入国内PCSK9降脂市场。

◆信达拔得头筹,打破进口垄断

随着诺华的入局,本就热闹的国内赛道更加拥挤了,竞争的紧张气氛瞬间拉满,最感同身受的非信达生物莫属。

因为就在8月16日,信达生物自主研发的PCSK9抑制剂信必乐®(托莱西单抗注射液)刚刚获得NMPA批准上市,用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常。

根据公开信息,早在2017年2月信达生物就提交了托莱西单抗的首个临床申请,之后陆续开展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多项临床研究,均成功达到主要终点,并于2022 年6月向NMPA提交新药上市申请,托莱西单抗从研发到上市,经历了六年半的时间。

自2018年首个PCSK9抑制剂在国内上市,国内PCSK9降脂药物市场被进口药物占领了近五年,托莱西单抗作为首款获批上市的国产自研PCSK9抑制剂,成功打破进口垄断。

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单抗VS siRNA疗法

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,血浆LDL-C水平升高。PCSK9 单抗能够结合血浆中的游离PCSK9,促进其降解,于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少,使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多,其直接结果是肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C,降低血浆LDL-C水平。

目前获批上市4款靶向PCSK9降脂药,分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华Inclisiran、信达生物的托莱西单抗,包含PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA(siRNA疗法)两种类型。除诺华的Inclisiran,其余都是单抗。

PCSK9单抗确实有诸多优势:同非PCSK9降脂药相比,PCSK9单抗还可显著降低载脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、胆固醇(TC)/HDL-C、ApoB/(载脂蛋白A1)ApoA1、脂蛋白a[ Lp(a)] 和 TG 的水平,轻度增加HDL-C的水平;PCSK9单抗以剂量依赖的方式降低LDL-C,最多可降低70%,在他汀类治疗之上最多可再降低60%;安全性较好,肝功能不全患者仍可以应用;除了降LDL-C外,PCSK9单抗还可能通过其他机制来改善心血管,这些机制包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激,以及抑制促血栓形成途径。

针对PCSK9这一靶点的单抗药物早在2015年获批,研发界普遍认为,单抗已是PCSK9降脂的明星靶向药。但几年后,诺华仍愿意花97亿美元的大价钱收购Inclisiran,正是因为依洛尤单抗和阿利西尤单抗需要两到四周注射一次,病人相对难以承受。

根据2020年3月,Inclisiran在《新英格兰医学杂志》公布的治疗成人高脂血症的3项重要III期临床试验结果:与安慰剂相比,在接受两次初始剂量注射后,每年两次皮下注射Inclisiran治疗能持久和显著地降低LDL-C,具有良好的耐受性,其安全性与安慰剂相似,Inclisiran使LDL-C有效和持续降低高达52%。

每月用药1-2次的PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗,比起天天口服制剂依从性相对较高;但每年用药2次的Inclisiran可实现轻松降脂具有更高的依从性,改善患者的用药体验。

相对于单抗,siRNA这种类似疫苗的给药频率和方式(注射1-2次/年),被人们形象地称之为PCSK9的“血脂疫苗”,是一种非常便捷的治疗选择。

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赛道升温:单抗与siRNA疗法、国产与进口同台竞技

随着Inclisiran和托莱西单抗的获批,国内PCSK9靶点也进入了国产药与进口药、单抗与siRNA疗法同台竞技的格局。

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国内已上市及NDA阶段PCSK9抑制剂

图源:公开数据整理

全球市场,依洛尤单抗自获批就备受青睐,2019全球创收6.61亿美元,此后销售一路看涨,2020销售8.87亿美元,2021年销售11.17亿美元,成为突破十亿美元的大单品,2022年增长至12.96亿美元,独占超约70%的市场份额,2023上半年持续大卖8亿美元,同比增长24%。

与依洛尤单抗相比,阿利西尤单抗的销售额和增长速度相对“平缓”,2020-2022的全球销售额分别是:2.8亿美元、4.16亿美元、4.67亿美元。

Inclisiran目前处于高速放量阶段,2022年全球销售额为1.12亿美元,同比增长833.3%,2023年上半年销售额已达1.42亿美元,同比增长293%。根据诺华透露,Inclisiran与诺华目前的核心药物Entresto放量速度接近,Entresto在2023年上半年狂卖29.15亿美元,妥妥的诺华的营收主力。按照如今的放量速度,Inclisiran有望成为诺华下一个营收引擎。

Evaluate Pharma也曾预估Inclisiran年销售额将突破30亿美元,这就意味着,随着Inclisiran的放量,PCSK9 siRNA疗法将逐渐占领更多全球市场份额。

国内市场,从2018年至今,国内PCSK9抑制剂市场被安进和赛诺菲垄断,换句话说,都是PCSK9单抗的天下。依洛尤单抗在国内上市后,表现出强劲增长势头,2019年国内实体药店销售额5014万元,2020年和2021年销售额增幅分别为180.6%和146.4%,2021年销售额达到近3.5亿元,2022年销售额5.35亿元。

阿利西尤单抗在国内刚上市时销售没有依洛尤单抗亮眼,2020年国内实体药店销售额仅为7249万元,但是2021年进入国家医保之后,快速放量,2021年实现了1.7亿元销售额,2022年中国公立医疗机构终端依洛尤单抗销售额持续扩增,销售2.45亿元。

目前,依洛尤单抗和阿利西尤单抗进入医保后平均降价幅度达80%,其中依洛尤单抗价格从1299元/支降至291元/支,阿利西尤单抗价格从1888元/支降至306元/支,按照每月两针,两款单抗的年治疗费大约为7200元。随着医保降价,依洛尤单抗和阿利西尤单抗国内销售额有望持续提升。

相对单抗,Inclisiran价格则高许多,根据公开信息,Inclisiran在欧美地区的定价为6500美元/年,在中国香港价格为2.3万元/支,即每年4.6万元,目前Inclisiran在国内定价暂时未公布。

根据沙利文数据,2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元,由于PCSK9抑制剂渗透率逐步提升,2023年中国市场有望突破10亿元,2030年预计可达90亿元。

虽然诺华如愿让Inclisiran进入百亿中国市场,但是在Inclisiran前面,除了依洛尤单抗、阿利西尤单抗两款已经统领市场已久的老将,还有托莱西单抗这位刚崭露头角的国产新星,尽管托莱西单抗也没有公布定价,但未来Inclisiran要与单抗较量,相信医保降价也是其绕不开的路。

另外,目前国内还有3款单抗已经提交上市申请,君实生物的JS002上市申请于2023年4月获得受理,恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗的上市申请均于2023年6月获受理,离上市仅有一步之遥,如若顺利获批,国内PCSK9靶点的国产药与进口药的同台竞争将持续升级。

显然,近年来PCSK9抑制剂市场规模的不断扩增,越来越多企业投身国内PCSK9 抑制剂赛道,除了信达、恒瑞、康方、君实这些第一梯队的头号玩家,还有多家企业的PCSK9靶向药物正在不同临床试验阶段中。

单抗方面:信立泰的SAL003,正在开展一项单药治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的Ⅲ期临床研究;天广实生物的MIL86,正在开展治疗原发性高脂血症患者的Ⅱ期临床研究;京新药业的JX7002注射液、天士力生物的B1655等,正在健康受试者中开展Ⅰ期临床研究。

siRNA方面:瑞博生物靶向PCSK9的RNAi疗法RBD7022注射液,正在开展一项在低密度脂蛋白胆固醇正常或升高受试者中进行的Ⅰ期研究,这也是首个进入临床阶段的国产PCSK9 siRNA疗法。

总之,当下的国内PCSK9降脂药物市场单抗为王,siRNA疗法以便捷的用药方式正异军突起,随着信达和诺华的加入,降脂新时代正在到来。

参考资料:

1、诺华官网、信达官网

2、《诺华、信达生物降脂疗法在华获批,恒瑞医药等已申报上市,这个靶点有何魔力?》医药魔方,2023年8月23日

3、《降脂后起新秀强势登场!国产PCSK9抑制剂将迎收获期?》药智头条,2023年8月21日