减肥药未来：与其暗示“我不饿”，不如糖来杀糖、脂来杀脂

贝壳社 3周前 (04-09)

试想你是一家生物制药公司的决策者，公司准备进军据称2030年能达到1000亿美元规模的减肥药市场。面对着在这个领域虎踞龙盘的Wegovy（semaglutide）和Zepbound（tirzepatide），抱着“王侯将相宁有种乎”想法的你，应该制定怎样的开发策略去从这三千弱水中取一瓢饮？
    
药物的发现首先绕不开的是靶点，靶点对应着MOA（mechanism of action）并决定了配体的设计、配体的分子模态，以及之后的递送方式。作为目前大多数减肥药开发的靶点，你会选择大热的GLP-1受体吗？或者包括GLP-1的多受体靶点？BIC（best-in-class），NIC（next-in-class）和FIC（first-in-class）的策略，你如何抉择？BIC，你需要拿出比semaglutide和tirzepatide更好的数据来，要么是减重率，要么是安全性，或者其它的数据，譬如递送方式、递送频率、成本，等等。Next-in-class，算是me-too里面的一种中庸选择。而first-in-class，则需要你去开发新的靶点和MOA。
     
STAT发布的一份报告显示，目前减肥药管线中可查的114款候选药中，有36款涉及GLP-1受体，其中纯GLP-1受体激动剂就占据了16款，其余的则是包括GLP-1受体的双受体和三受体共激动剂（图1）。这表明了很多减肥药开发者，还是怀揣“me-too, maybe me-better”的心态面对减肥药大业的。然而，减肥药领域开发当然也存在创新，Rivus Pharmaceuticals就是代表之一。
     
Rivus的研发管线中有两款心血管疾病资产：主要候选药物 HU6（目前处于 II期临床）和 RV-002（临床前）。虽然这两款资产并不只是针对肥胖症，但它们在肥胖症管理领域表现出来的潜力却无法令开发者对其视而不见。实际上，HU6针对的一系列适应症包括HfpEF（射血分数保留的心力衰竭）、MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）、2型糖尿病、心血管疾病和肥胖症，预计2024年底之前获得II期结果；而RV-002的适应症则包括肥胖症和心血管疾病。
    
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图1. 减肥药管线资产机制分布示意图

（图片来源：STAT）

与GLP-1受体激动剂的作用机制不同，HU6对于肥胖症的管理并不是通过促进GLP-1激素分泌来抑制食欲的这种“瞒天过海“的手段。相反，它明心见性地直指肥胖症潜在的病理，从代谢的角度来实现体重管理，高屋建瓴地从心脏代谢疾病作为切入点，自上而下地解决肥胖症问题。

心脏代谢疾病的病因很多，但在病理学方面却具有共同点，即体内脂肪积累过多。肥胖与心力衰竭、2 型糖尿病、血脂异常、MASLD/MASH 和其他适应症的风险升高相关，极大地加剧了心脏代谢疾病风险。目前GLP-1药物虽然在减重方面表现优异，但减重对象却是“玉石俱焚”，减脂的同时也减轻了“瘦体重”，并有可能导致停药后体重反弹。

针对GLP-1存在的问题，Rivus另辟蹊径地从代谢管理的角度开发针对肥胖症的候选药。他们开发了受控代谢加速分子（CMA，Controlled Metabolic Accelerators）的技术平台，并开发出了HU6这样的小分子口服药物，希望安全地利用线粒体解偶联的自然过程来减少多余脂肪，并以此为基础治疗多种心脏代谢疾病。线粒体解偶联约占热量消耗的 20-40%，对基础代谢率有显著的贡献。Rivus 的 CMA 药物通过激活这一过程，来实现减少全身脂肪同时保留瘦体重的目的。

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图2. CMA通过加强糖与脂肪氧化重塑能量平衡的机制示意图

（图片来源：Rivus Pharmaceuticals）

CMA 技术平台的核心，是将质子从线粒体内膜空间运出，向线粒体发出信号，通过糖酵解、Krebs循环（三羧酸循环）和β氧化等途径加强对糖和脂肪的氧化降解，并维持三磷酸腺苷（ATP）生成量不受影响（图2）。虽然这种质子泄漏通过减少反向电子转移来减少活性氧化物质（ROS）的产生，但并不会减少ATP的合成。在底物和能量过剩的情况下，例如过度脂肪积聚、脂肪肝病和2型糖尿病状态下，细胞可以迅速重新恢复质子的浓度梯度。因此，CMA加速了过剩底物的代谢，恢复了能量平衡。

HU6 等受控代谢加速分子 (CMA) 是口服小分子疗法，可以改善细胞代谢。利用线粒体（细胞动力室）的自然代谢过程来增加脂肪和糖的分解，增加静息能量（REE, Resting Energy Expenditure，指一个人在静息状态下消耗的能量）消耗。通过增加能量消耗，CMA 可以减少全身脂肪，同时保持肌肉质量。肌肉保留对于最大限度地减少脂肪反弹和降低心脏代谢风险至关重要（图3）。

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图3. CMA改善细胞代谢，降脂、保持肌肉，改善血糖控制示意图

（图片来源：Rivus Pharmaceuticals）

在一项 2 期临床试验中，HU6可以改善血压、炎症和血糖控制等疾病标志物，具有通过增加脂肪代谢、改善血糖控制和炎症的关键标志物来解决广泛的心脏代谢疾病的潜力。重要的是，没有观察到肌肉质量的损失，这表明体重反弹的风险降低，心血管风险也降低。

Rivus Pharmaceuticals 已完成其主导项目 HU6 的 1 期临床研究和 2a 期代谢研究，该研究发表在《柳叶刀胃肠病学和肝病学》上。基于代谢研究的数据，Rivus 启动了一项针对射血分数保留的肥胖心力衰竭 (HFpEF) 患者的 2a 期研究，以及针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者的 2b 期研究。

从MOA的角度来看，受控代谢加速的减肥机制似乎更优于GLP-1受体激动剂，后者是从控制食欲的守势策略，而且减重对象也使得肌肉等瘦体重殃及池鱼。而受控代谢的策略则转守为攻，接受能量摄入过多的事实，但通过增加脂肪代谢的途径维护身体的平衡。这种策略更加主动，不仅可以分解摄入过量的糖与脂肪，加快新陈代谢的速度，而且可以产生一系列有利于心血管疾病管控的效果，并将肌肉损失和炎症降到最低程度。在细胞水平上，关闭了活性氧或自由基的产生，意味着可以消除炎症。GLP-1药物的常见副作用，例如恶心、呕吐和腹泻，也可以得到有效降低。所以从有效性和安全性的角度来看，受控代谢加速类药物都有潜力成为减肥药领域的BIC。

瞒天过海地欺骗大脑“我不饿”是目前最行之有效的药物减肥控制，但从“整顿”代谢循环的根本出发点来管理体重，或许代表了未来更高阶的发展方向。

参考：
Baxter, A. To penetrate crowded GLP-1 field, Rivus Pharma is taking a metabolic approach. Pharma Voice. 29. 03. 2024.Rivus Pharmaceuticals website.
https://www.rivuspharma.com/. Retrieved on 01. 04. 2024.Chen, E. et al. Here are the dozens of weight loss drugs in development to catch a booming market. STAT. 12. 09. 2023.